Właściwości farmakokinetyczne
Risperidone Teva 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu

Rysperydon w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje schemat dawkowania oraz efekty terapeutyczne leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych etapów przemian leku w organizmie.¹

Wchłanianie i uwalnianie

Wchłanianie rysperydonu z postaci o przedłużonym uwalnianiu jest całkowite. Po jednorazowym wstrzyknięciu domięśniowym profil uwalniania leku wykazuje charakterystyczny, fazowy przebieg: początkowe uwolnienie niewielkiej ilości substancji czynnej (mniej niż 1% dawki), następnie okres latencji trwający około 3 tygodnie, po którym następuje główna faza uwalniania rysperydonu. Ta główna faza rozpoczyna się po 3 tygodniach, trwa od 4. do 6. tygodnia i kończy się w 7. tygodniu od momentu iniekcji.²

Z uwagi na ten charakterystyczny profil uwalniania, w pierwszych 3 tygodniach terapii konieczne jest jednoczesne podawanie rysperydonu w postaci doustnej, co zapewnia odpowiednie stężenie terapeutyczne leku w początkowym okresie leczenia.³

Domięśniowe wstrzyknięcia rysperydonu w dawce 25 mg co dwa tygodnie zapewniają utrzymanie stężenia terapeutycznego leku w osoczu przez okres od 4 do 6 tygodni od ostatniej iniekcji. Po wielokrotnych podaniach domięśniowych w dawce 25 mg lub 50 mg co dwa tygodnie, mediana stężenia minimalnego przed podaniem kolejnej dawki oraz stężenia maksymalnego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej waha się odpowiednio w zakresie 9,9-19,2 ng/ml oraz 17,9-45,5 ng/ml.⁴

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że podczas długotrwałego stosowania leku (do 12 miesięcy) u pacjentów otrzymujących rysperydon w dawkach 25-50 mg co dwa tygodnie nie obserwowano kumulacji leku.⁵

W badaniach klinicznych wykazano biorównoważność wstrzyknięć leku w mięsień pośladkowy i naramienny, co pozwala na zamienne stosowanie obu miejsc iniekcji.⁶

Dystrybucja

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie. Objętość dystrybucji wynosi 1-2 l/kg masy ciała. W osoczu rysperydon wiąże się z białkami osocza – przede wszystkim z albuminami i kwaśną glikoproteiną alfa 1. Stopień wiązania z białkami osocza jest znaczący i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu.⁷

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest jego przemiana za pośrednictwem enzymu CYP2D6 do 9-hydroksyrysperydonu, związku o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do związku macierzystego. Rysperydon i 9-hydroksyrysperydon wspólnie tworzą tzw. aktywną frakcję przeciwpsychotyczną.⁸

Enzym CYP2D6 podlega polimorfizmowi genetycznemu, co prowadzi do zróżnicowania populacji na osoby intensywnie i słabo metabolizujące. U osób intensywnie metabolizujących stężenie rysperydonu jest niższe, a 9-hydroksyrysperydonu wyższe w porównaniu z osobami słabo metabolizującymi. Pomimo tych różnic, farmakokinetyka całkowitej aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej (rysperydon + 9-hydroksyrysperydon) po podaniu pojedynczej i wielokrotnych dawek jest podobna w obu grupach pacjentów.⁹

Innym szlakiem metabolicznym rysperydonu jest N-dealkilacja. Badania in vitro przeprowadzone na mikrosomach ludzkiej wątroby wykazały, że rysperydon w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje znacząco aktywności izoenzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.¹⁰

Eliminacja

W przypadku podania doustnego rysperydonu, w ciągu tygodnia około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon i 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki podanej doustnie, a pozostała część to niewykazujące aktywności metabolity.¹¹

Po podaniu rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu faza eliminacji kończy się po około 7-8 tygodniach od ostatniego wstrzyknięcia.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Rysperydon charakteryzuje się liniowymi właściwościami farmakokinetycznymi w zakresie dawek 25-50 mg podawanych co 2 tygodnie.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie wykazały u pacjentów w podeszłym wieku następujące zmiany w porównaniu z młodszymi pacjentami:

• Zwiększenie stężenia leku w osoczu średnio o 43%¹⁴
• Wydłużenie okresu półtrwania o 38%¹⁵
• Zmniejszenie klirensu aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek wpływają istotnie na parametry farmakokinetyczne rysperydonu:

Powyższe wartości wskazują na znaczne wydłużenie okresu półtrwania i zmniejszenie klirensu rysperydonu wraz z nasileniem zaburzeń czynności nerek.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby stężenie całkowitego rysperydonu w osoczu pozostaje w normie, natomiast średnie stężenie wolnej frakcji rysperydonu zwiększa się o 37,1%. Klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji rysperydonu podanego doustnie oraz jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różnią się znacząco od tych parametrów u młodych zdrowych osób dorosłych.¹⁸

Korelacje farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych fazy III nie stwierdzono związku między stężeniami aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej w osoczu a zmianami całkowitej punktacji w skalach oceniających efekty terapeutyczne (PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale) oraz nasilenie objawów pozapiramidowych (ESRS – Extrapyramidal Symptom Rating Scale).¹⁹

Wpływ czynników demograficznych

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała istotnego wpływu takich czynników jak płeć, rasa czy palenie tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej.²⁰