Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Risperidone Teva 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania rysperydonu

Rysperydon w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat jego profilu bezpieczeństwa. Wyniki tych badań są kluczowe dla zrozumienia potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u pacjentów.¹

Długotrwałe działanie toksyczne

W badaniach długotrwałego działania toksycznego rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, podawanego domięśniowo szczurom i psom przez okres do 12 miesięcy, zaobserwowano następujące główne objawy działania leku:²

• Indukowane prolaktyną pobudzenie gruczołów sutkowych
• Zmiany w układzie rozrodczym u samców i samic
• Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego związane z aktywnością farmakodynamiczną rysperydonu

Wpływ na rozwój młodych zwierząt

W badaniach toksykologicznych przeprowadzanych na młodych szczurach, którym podawano rysperydon doustnie, odnotowano zwiększoną śmiertelność i opóźnienie rozwoju u ich potomstwa. Natomiast w 40-tygodniowym badaniu z zastosowaniem doustnego rysperydonu u młodych psów zaobserwowano opóźnienie dojrzewania płciowego.³

Przy analizie wpływu na wzrost kości zaobserwowano następujące zależności od ekspozycji:⁴

• Nie stwierdzono zaburzenia wzrostu kości długich u psów przy narażeniu 3,6 razy większym od maksymalnej ekspozycji u młodzieży (1,5 mg/dobę)
• Przy ekspozycji 15 razy większej od maksymalnej ekspozycji u młodzieży zaobserwowano wpływ na kości długie i dojrzewanie płciowe

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania nad wpływem rysperydonu na rozród i rozwój potomstwa wykazały:⁵

• Brak działania teratogennego u szczurów i królików
• Działania niepożądane u szczurów dotyczące zachowań rodziców podczas kojarzenia się
• Wpływ na masę urodzeniową i przeżywalność potomstwa szczurów

Ekspozycja na rysperydon w okresie płodowym u szczurów wiązała się z deficytami funkcji poznawczych u zwierząt dorosłych. Inne środki będące antagonistami dopaminy, podane ciężarnym zwierzętom, również negatywnie oddziaływały na uczenie się i rozwój ruchowy potomstwa.⁶

Osteodystrofia

W badaniach długoterminowych zaobserwowano wpływ rysperydonu na tkankę kostną:⁷

• Podawanie rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu samcom i samicom szczurów przez 12 i 24 miesięcy, w dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie, spowodowało wystąpienie osteodystrofii
• Dawka produktu powodująca osteodystrofię u szczurów była ośmiokrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała)
• Stężenie rysperydonu w osoczu przy tej dawce było dwukrotnie większe w porównaniu do maksymalnego stężenia w osoczu u ludzi przewidywanego po podaniu maksymalnej zalecanej dawki

Co istotne, nie zaobserwowano osteodystrofii u psów, u których przez 12 miesięcy stosowano rysperydon we wstrzyknięciach w dawce do 20 mg/kg mc./2 tygodnie. Podanie tej dawki wiązało się z osiągnięciem stężenia leku w osoczu 14-krotnie większego od stężenia u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki produktu.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjalnego działania genotoksycznego rysperydonu.⁹

Rakotwórczość

W badaniach nad potencjalnym działaniem rakotwórczym rysperydonu, obserwowano następujące zmiany:¹⁰

• Zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki (u myszy)
• Zwiększenie częstości występowania hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (u szczurów)
• Zwiększenie częstości występowania gruczolaków gruczołów sutkowych (u obu gatunków)

Te obserwacje są zgodne z oczekiwaniami dotyczącymi silnie działającego antagonisty receptorów dopaminergicznych D2.¹¹

W badaniu działania rakotwórczego na szczurach szczepu Wistar (podszczep Hannover) po podaniu domięśniowym rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu zaobserwowano:¹²

• Przy dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie – większą częstość hormonalnie czynnych guzów trzustki, przysadki mózgowej i rdzenia nadnerczy
• Przy dawkach 5 lub 40 mg/kg mc./2 tygodnie – występowanie guzów gruczołów sutkowych

Guzy te, stwierdzane po podaniu doustnym i domięśniowym, mogą być związane z przedłużonym zablokowaniem receptora dopaminergicznego D2 oraz z hiperprolaktynemią. Badania na hodowlach tkankowych wskazują, że rozwój komórek w ludzkich guzach piersi może być stymulowany przez prolaktynę.¹³

Hiperkalcemia obserwowana w obu grupach dawkowych szczurów, otrzymujących rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, mogła przyczynić się do zwiększenia częstości występowania guzów rdzenia nadnerczy. Nie ma jednak dowodów na to, że hiperkalcemia może powodować powstawanie guzów chromochłonnych (phaeochromocytoma) u ludzi.¹⁴

Guzy nerek

U samców szczura, którym podawano rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie, występowały gruczolaki cewkowe nerek. Guzy te nie występowały w grupach kontrolnych po podaniu małej dawki produktu, roztworu 0,9% NaCl, ani po podaniu nośnika w postaci mikrosfer.¹⁵

Mechanizm powstawania nowotworów nerek u samców szczurów szczepu Wistar (podszczep Hannover), którym podawano rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, nie jest znany. Należy jednak zauważyć, że wzrost częstości nowotworów nerek wywołanych terapią nie został potwierdzony w badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym u szczurów szczepu Wistar (podszczep Wiga) ani u myszy szczepu Swiss.¹⁶

Badania różnic międzyosobniczych w zakresie profilu narządów zaatakowanych przez nowotwór sugerują, że szczury szczepu Wistar (podszczep Hannover) użyte w badaniu rakotwórczości, różnią się w sposób znaczący od szczurów szczepu Wistar (podszczep Wiga) użytych w badaniu rakotwórczości jamy ustnej, jeśli chodzi o:¹⁷

• Związane z wiekiem, samoistnie zachodzące w nerkach zmiany o charakterze nienowotworowym
• Wzrost stężenia prolaktyny w surowicy
• Zmiany w nerkach w reakcji na rysperydon

Istotne jest, że brak jest danych wskazujących na powodowanie zmian związanych z nerkami u psów długotrwale leczonych rysperydonem w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu.¹⁸

Znaczenie wystąpienia osteodystrofii, guzów związanych z wpływem leku na wydzielanie prolaktyny i przypuszczalnie swoistych dla szczurów guzów nerek, w odniesieniu do ryzyka u ludzi jest nieznane.¹⁹

Miejscowe działanie niepożądane

U szczurów i psów, po podaniu dużych dawek rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, obserwowano podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Jednakże w trwającym 24 miesiące badaniu rakotwórczości u szczurów nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na guzy w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego, ani w grupie otrzymującej lek, ani w grupie kontrolnej.²⁰

Wpływ na odstęp QT

Modele zwierzęce in vitro i in vivo wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodować wydłużenie odstępu QT, co teoretycznie może zwiększać u pacjentów ryzyko wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes.²¹