Właściwości farmakodynamiczne
Rexetin 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Rexetin (paroksetyna)

Paroksetyna, substancja czynna leku Rexetin, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), której przypisano kod ATC: N06AB05. Działanie przeciwdepresyjne oraz skuteczność terapeutyczna w leczeniu różnych zaburzeń lękowych wynika z selektywnego hamowania wychwytu zwrotnego 5-hydroksytryptaminy (5-HT, serotoniny) w neuronach mózgowych.¹

Mechanizm działania

Paroksetyna odznacza się unikatową budową chemiczną, niepodobną do struktury leków przeciwdepresyjnych trójpierścieniowych, czteropierścieniowych ani innych dostępnych leków z tej grupy. Substancja wykazuje niskie powinowactwo do receptorów muskarynowych, co potwierdzają badania na zwierzętach wykazujące słabe właściwości antycholinergiczne.²

Badania in vitro potwierdziły, że w przeciwieństwie do trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, paroksetyna charakteryzuje się znikomym powinowactwem do receptorów: adrenergicznych alfa1, alfa2 i beta, dopaminowych (D2), serotoninowych 5-HT1, 5-HT2 oraz histaminowych (H1). Brak istotnych interakcji z receptorami postsynaptycznymi zaobserwowany in vitro znalazł potwierdzenie w badaniach in vivo, które udowodniły, że paroksetyna nie wywiera działania hamującego na ośrodkowy układ nerwowy i nie wykazuje właściwości hipotensyjnych.³

Działanie farmakodynamiczne

Istotną cechą paroksetyny jest brak zaburzania funkcji psychomotorycznych oraz brak nasilania hamującego działania etanolu. Podobnie jak inne leki z grupy SSRI, paroksetyna może wywoływać objawy nadmiernego pobudzenia receptorów serotoninowych, jeśli zostanie podana zwierzętom, które wcześniej otrzymywały inhibitory monoaminooksydazy (MAO) lub tryptofan.⁴

W badaniach zachowania i EEG wykazano, że paroksetyna w dawkach przekraczających wartości wymagane do zahamowania wychwytu zwrotnego serotoniny ma niewielkie działanie aktywujące, jednak działanie to nie przypomina efektów wywoływanych przez amfetaminę.⁵

Bezpieczeństwo kardiologiczne paroksetyny zostało dobrze udokumentowane w badaniach na modelach zwierzęcych. U zdrowych osób lek nie powoduje istotnych klinicznie zmian w zakresie ciśnienia tętniczego krwi, częstości akcji serca ani parametrów elektrokardiograficznych. W przeciwieństwie do leków przeciwdepresyjnych hamujących wychwyt zwrotny noradrenaliny, paroksetyna wykazuje znacząco mniejszą tendencję do hamowania przeciwnadciśnieniowego działania guanetydyny.⁶

Skuteczność kliniczna

W leczeniu zaburzeń depresyjnych paroksetyna wykazuje skuteczność porównywalną do standardowych leków przeciwdepresyjnych. Co istotne, istnieją dowody wskazujące na potencjalną wartość terapeutyczną paroksetyny u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na standardowe schematy leczenia.⁷

Ważną zaletą terapii paroksetyną jest brak niekorzystnego wpływu na jakość i długość snu przy podawaniu leku w godzinach porannych. Co więcej, u pacjentów odpowiadających na leczenie paroksetyną zaobserwowano poprawę parametrów snu.⁸

Zależność dawka-odpowiedź

W badaniach klinicznych ze stałą dawką leku zaobserwowano, że krzywa odpowiedzi na dawkę ma charakter płaski, co sugeruje brak dodatkowych korzyści z zastosowania dawek przekraczających wartości zalecane. Jednakże pewne dane kliniczne wskazują, że u niektórych pacjentów zwiększenie dawki może przynieść dodatkowe korzyści terapeutyczne.⁹

Skuteczność długotrwała

Długotrwała skuteczność paroksetyny została potwierdzona w różnych jednostkach chorobowych:

• W leczeniu depresji – skuteczność paroksetyny udowodniono w trwającym 52 tygodnie badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. Nawroty depresji wystąpiły u zaledwie 12% pacjentów przyjmujących paroksetynę (w dawce 20-40 mg na dobę) w porównaniu do 28% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁰
• W leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego – długotrwała skuteczność została oceniona w trzech 24-tygodniowych badaniach dotyczących leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. W jednym z tych badań udało się wykazać istotne różnice w odsetku nawrotów między paroksetyną (38%) a placebo (59%).¹¹
• W leczeniu zaburzenia lękowego z napadami lęku – długotrwała skuteczność została potwierdzona w 24-tygodniowym badaniu dotyczącym leczenia podtrzymującego i zapobiegania nawrotom. Nawroty wystąpiły u zaledwie 5% pacjentów przyjmujących paroksetynę (w dawce 10-40 mg na dobę) w porównaniu do 30% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te zostały dodatkowo potwierdzone w 36-tygodniowym badaniu leczenia podtrzymującego.¹²

Należy podkreślić, że długotrwała skuteczność paroksetyny w leczeniu fobii społecznej, zaburzenia lękowego uogólnionego i zaburzenia stresowego pourazowego nie została dotychczas wystarczająco udokumentowana w badaniach klinicznych.¹³

Bezpieczeństwo w szczególnych grupach pacjentów

Analiza zdarzeń samobójczych u dorosłych

Analiza kontrolowanych placebo badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi wykazała zwiększoną częstość zachowań samobójczych w grupie młodych dorosłych (w wieku 18-24 lat) przyjmujących paroksetynę w porównaniu do grupy placebo (2,19% vs 0,92%). Warto zauważyć, że w starszych grupach wiekowych podobnego zwiększenia częstości zachowań samobójczych nie zaobserwowano.¹⁴

U dorosłych pacjentów (wszystkie grupy wiekowe) z ciężkim epizodem depresyjnym przyjmujących paroksetynę stwierdzono zwiększenie częstości zachowań samobójczych w porównaniu do placebo (0,32% vs 0,05%). Wszystkie zgłoszone zdarzenia były próbami samobójczymi, nie odnotowano zgonów. Co istotne, większość prób samobójczych w grupie pacjentów leczonych paroksetyną (8 z 11) wystąpiła u młodszych dorosłych.¹⁵

Ocena bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży

Krótkotrwałe (10-12 tygodni) badania kliniczne przeprowadzone w populacji pediatrycznej wykazały w grupie otrzymującej paroksetynę zwiększoną częstość występowania następujących zdarzeń niepożądanych (odnotowanych u co najmniej 2% pacjentów i występujących dwa razy częściej niż w grupie placebo):

• Wzmożenie zachowań związanych z samobójstwem (w tym próby samobójcze i myśli samobójcze) – szczególnie częste w badaniach wśród młodzieży z ciężkim epizodem depresyjnym
• Samouszkodzenia
• Zwiększona wrogość – zwłaszcza wśród dzieci z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym, szczególnie u pacjentów poniżej 12 roku życia¹⁶

Inne zdarzenia obserwowane częściej w grupie leczonych paroksetyną w porównaniu z grupą przyjmujących placebo to:

• Zmniejszenie apetytu – prowadzące do redukcji masy ciała
• Drżenie – mimowolne drobne ruchy oscylacyjne kończyn
• Pocenie się – nadmierna potliwość bez związku z temperaturą otoczenia
• Hiperkineza – nadmierna aktywność ruchowa
• Pobudzenie – stan wzmożonego napięcia psychoruchowego
• Chwiejność emocjonalna – w tym płaczliwość i wahania nastroju¹⁷

W fazie stopniowego zmniejszania dawki lub po całkowitym zaprzestaniu podawania paroksetyny zaobserwowano następujące zdarzenia (występowały u co najmniej 2% pacjentów i dwa razy częściej niż w grupie placebo):

• Chwiejność emocjonalna (objawiająca się płaczliwością, wahaniami nastroju, samouszkodzeniami, myślami i próbami samobójczymi)
• Nerwowość
• Zawroty głowy
• Nudności
• Ból brzucha¹⁸

Bezpieczeństwo hematologiczne

W pięciu równoległych badaniach grupowych trwających od ośmiu tygodni do ośmiu miesięcy, u pacjentów leczonych paroksetyną zaobserwowano zdarzenia niepożądane związane z krwawieniami, głównie dotyczące skóry lub błon śluzowych, z częstością 1,74%, w porównaniu do 0,74% w grupie placebo. Zjawisko to wskazuje na potrzebę monitorowania parametrów krzepnięcia u pacjentów przyjmujących paroksetynę, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na układ krzepnięcia.¹⁹