Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rasagilina Synthon 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Analiza przedklinicznych danych dotyczących rasagiliny opiera się na szeregu badań farmakologicznych i toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych oraz w warunkach laboratoryjnych. Badania te miały na celu określenie bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi. Przedstawione poniżej dane pochodzą z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa.¹

Ocena potencjału genotoksycznego

Przeprowadzone badania genotoksyczności wykazały, że rasagilina nie ma potencjału genotoksycznego w warunkach in vivo. Podobne wyniki uzyskano w kilku układach badawczych in vitro wykorzystujących bakterie oraz hepatocyty.² Należy jednak zaznaczyć, że w obecności aktywacji metabolicznej, rasagilina w stężeniach charakteryzujących się silną genotoksycznością (nieosiągalnych w warunkach klinicznych) powodowała zwiększenie liczby aberracji chromosomalnych.³ Istotne jest, że stężenia powodujące te zmiany były znacząco wyższe niż te, które mogą wystąpić podczas terapii u ludzi, co sugeruje, że w warunkach klinicznych ryzyko działania genotoksycznego jest minimalne.

Badania potencjału rakotwórczego

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzono na dwóch gatunkach zwierząt: szczurach i myszach. U szczurów rasagilina nie wykazała działania rakotwórczego nawet przy ekspozycji na lek znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Stężenie leku w ustroju szczurów było 84-339 razy większe od oczekiwanego stężenia w osoczu u ludzi przyjmujących dawkę terapeutyczną 1 mg/dobę.⁴

W przypadku myszy zaobserwowano większą częstość występowania łącznie gruczolaka oskrzelikowego/pęcherzykowego oraz (lub) raka. Efekt ten wystąpił przy stężeniu leku w ustroju 144-213 razy większym od oczekiwanego stężenia w osoczu u ludzi przyjmujących dawkę 1 mg/dobę.⁵ Warto podkreślić, że obserwacje te dotyczyły ekspozycji znacznie przekraczających poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje niskie ryzyko działania rakotwórczego w warunkach klinicznych.

Ogólna ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa analiza danych przedklinicznych, obejmująca szereg standardowych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badań wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazała szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁶ Stosunek stężeń wywołujących efekty toksyczne w badaniach na zwierzętach do stężeń osiąganych w terapii ludzi wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania rasagiliny w dawce 1 mg na dobę.

Pomimo obserwacji zwiększonej częstości nowotworów u myszy przy bardzo wysokich ekspozycjach, całościowy profil bezpieczeństwa przedklinicznego rasagiliny jest korzystny, szczególnie biorąc pod uwagę znacząco niższe stężenia leku występujące podczas terapii u ludzi w porównaniu z tymi, które wywoływały niekorzystne efekty w badaniach na zwierzętach.