Właściwości farmakodynamiczne
Rasagilina Synthon 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Rasagilina Synthon 1 mg

Rasagilina Synthon należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w chorobie Parkinsona, a dokładniej inhibitorów monoaminooksydazy typu B (MAO-B). Kod klasyfikacji anatomiczno-terapeutyczno-chemicznej (ATC) dla rasagiliny to N04BD02. ¹

Mechanizm działania

Rasagilina wykazuje działanie jako silny, nieodwracalny oraz selektywny inhibitor MAO-B. Mechanizm ten prowadzi do zwiększenia zewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy w prążkowiu. Ta zwiększona koncentracja dopaminy oraz wynikająca z niej wzmożona aktywność dopaminergiczna są uważane za główne czynniki odpowiedzialne za korzystne efekty terapeutyczne rasagiliny, które obserwowano w modelach dysfunkcji motorycznych neuronów dopaminergicznych. ²

Warto zaznaczyć, że 1-aminoindan, będący aktywnym głównym metabolitem rasagiliny, nie wykazuje działania hamującego monoaminooksydazę typu B. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapeutyczna rasagiliny została potwierdzona w trzech kluczowych badaniach klinicznych: badanie I oceniające zastosowanie w monoterapii oraz badania II i III dotyczące leczenia wspomagającego z lewodopą. ⁴

Monoterapia

W badaniu I uczestniczyło łącznie 404 pacjentów, których losowo przydzielono do trzech grup terapeutycznych: grupa otrzymująca placebo (138 pacjentów), grupa przyjmująca rasagilinę w dawce 1 mg/dobę (134 pacjentów) oraz grupa przyjmująca rasagilinę w dawce 2 mg/dobę (132 pacjentów). Okres leczenia wynosił 26 tygodni, a w badaniu nie zastosowano porównawczo innej substancji czynnej. ⁵

Głównym wskaźnikiem skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowych całkowitej punktacji w ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – UPDRS, części I-III). Analizy wykazały statystycznie istotne różnice między średnimi zmianami w stosunku do wartości wyjściowych stwierdzonych do 26. tygodnia/zakończenia badania (LOCF – Last Observation Carried Forward). ⁶

Szczegółowe wyniki przedstawiały się następująco:

• UPDRS części I-III:
  • dla dawki 1 mg rasagiliny w porównaniu do placebo: -4,2 punktu, 95% przedział ufności [-5,7, -2,7], p<0,0001 ⁷
  • dla dawki 2 mg rasagiliny w porównaniu do placebo: -3,6 punktu, 95% przedział ufności [-5,0, -2,1], p<0,0001 ⁸
• UPDRS czynność motoryczna (część II):
  • dla dawki 1 mg rasagiliny w porównaniu do placebo: -2,7 punktu, 95% przedział ufności [-3,87, -1,55], p<0,0001 ⁹
  • dla dawki 2 mg rasagiliny w porównaniu do placebo: -1,68 punktu, 95% przedział ufności [-2,85, -0,51], p=0,0050 ¹⁰

Należy podkreślić, że efekt terapeutyczny był widoczny, chociaż nasilenie choroby w badanej populacji pacjentów było łagodne. Dodatkowo zaobserwowano istotne i korzystne działanie na jakość życia pacjentów, co zostało potwierdzone w ocenie przy użyciu skali PD-QUALIF. ¹¹

Leczenie wspomagające

Badanie II

W badaniu II pacjentów przydzielono losowo do trzech grup terapeutycznych:

• grupa otrzymująca placebo – 229 pacjentów
• grupa otrzymująca rasagilinę w dawce 1 mg/dobę – 231 pacjentów
• grupa otrzymująca entakapon (inhibitor katecholo-O-metylotransferazy, COMT) w dawce 200 mg, podawany jednocześnie z zaplanowanymi dawkami lewodopy (LD)/inhibitora dekarboksylazy – 227 pacjentów

Okres leczenia wynosił 18 tygodni. ¹²

Badanie III

W badaniu III pacjentów przydzielono losowo do następujących grup:

• grupa otrzymująca placebo – 159 pacjentów
• grupa otrzymująca rasagilinę w dawce 0,5 mg/dobę – 164 pacjentów
• grupa otrzymująca rasagilinę w dawce 1 mg/dobę – 149 pacjentów

Czas trwania leczenia wynosił 26 tygodni. ¹³

Pierwotny punkt końcowy w badaniach wspomagających

W obu badaniach (II i III) głównym wskaźnikiem skuteczności była zmiana wartości wyjściowych w porównaniu do okresu leczenia w średniej liczbie godzin, gdy w ciągu dnia pacjent pozostawał w stanie „OFF” (faza hipokinetyczna). Ocenę przeprowadzano na podstawie dobowych dzienniczków domowych wypełnianych przez pacjentów przez 3 dni przed każdą wizytą kontrolną. ¹⁴

Wyniki badań leczenia wspomagającego

W badaniu II średnia różnica w liczbie godzin, gdy pacjent znajdował się w stanie „OFF”, w porównaniu do placebo wynosiła -0,78 godziny, przy 95% przedziale ufności [-1,18, -0,39 h], co było wynikiem statystycznie istotnym (p=0,0001). ¹⁵

Warto zaznaczyć, że średnie całkowite zmniejszenie czasu w stanie „OFF” w grupie pacjentów otrzymujących entakapon (-0,80 h, 95% przedział ufności [-1,20, -0,41], p<0,0001) było podobne do obserwowanego w grupie otrzymującej 1 mg rasagiliny. ¹⁶

W badaniu III średnia różnica w liczbie godzin w stanie „OFF” w porównaniu do placebo dla rasagiliny w dawce 1 mg wynosiła -0,94 godziny, przy 95% przedziale ufności [-1,36, -0,51], co również było wynikiem statystycznie istotnym (p<0,0001). ¹⁷

Również w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 0,5 mg/dobę zaobserwowano statystycznie istotną poprawę w porównaniu do placebo, jednakże stopień poprawy był mniejszy niż w przypadku dawki 1 mg. ¹⁸

Wiarygodność uzyskanych wyników dla pierwotnego punktu końcowego oceny skuteczności została potwierdzona przy zastosowaniu dodatkowych modeli statystycznych. Pozytywne rezultaty wykazano w trzech różnych analizowanych populacjach: populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ITT), populacji zgodnej z protokołem badania oraz populacji pacjentów, którzy ukończyli pełny okres badania. ¹⁹

Wtórne punkty końcowe

Do wtórnych miar skuteczności zaliczono:

• całkowitą ocenę poprawy przez badającego
• punktację w podskali „Codziennych czynności” (Activities of Daily Living, ADL) w stanie „OFF”
• ocenę czynności motorycznych w skali UPDRS w stanie „ON” (faza hiperkinetyczna)

W odniesieniu do wszystkich wtórnych punktów końcowych rasagilina wykazała statystycznie istotne korzyści w porównaniu do placebo. ²⁰