Właściwości farmakokinetyczne leku Ranacand

Kandesartan cyleksetyl, substancja czynna leku Ranacand, wykazuje charakterystyczne cechy farmakokinetyczne wpływające na jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetyl ulega przekształceniu do postaci czynnej – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci roztworu doustnego wynosi około 40%. Natomiast względna biodostępność kandesartanu po podaniu w postaci tabletki, w porównaniu z roztworem doustnym, wynosi około 34%, z bardzo małą zmiennością osobniczą. Szacowana bezwzględna biodostępność po podaniu w postaci tabletki jest na poziomie 14%.²

Po doustnym przyjęciu tabletki, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) występuje po 3-4 godzinach. Stężenie kandesartanu w surowicy zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Istotne jest, że nie obserwuje się różnic w farmakokinetyce kandesartanu zależnych od płci pacjenta.³

Ważnym aspektem jest fakt, że biodostępność kandesartanu nie zależy od przyjmowanego pożywienia. Spożywany posiłek nie wpływa istotnie na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC).⁴

Dystrybucja w organizmie

Kandesartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza – ponad 99% cząsteczek leku wiąże się z proteinami osocza. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg masy ciała, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku do tkanek obwodowych.⁵

Metabolizm

Kandesartan jest metabolizowany w niewielkim stopniu w wątrobie, głównie przy udziale enzymu CYP2C9. Dostępne badania interakcji nie wykazują wpływu kandesartanu na aktywność enzymów CYP2C9 i CYP3A4. W badaniach in vitro nie zaobserwowano interakcji z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, i nie należy oczekiwać takich interakcji in vivo.⁶

Eliminacja

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Okres półtrwania w fazie eliminacji kandesartanu wynosi około 9 godzin. Ważną cechą jest brak kumulacji leku po wielokrotnym podaniu dawek.⁷

Całkowity klirens kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg masy ciała, w tym klirens nerkowy stanowi 0,19 ml/min/kg masy ciała. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno na drodze filtracji kłębuszkowej, jak i czynnego wydzielania kanalikowego.⁸

Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C, około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, natomiast 7% w postaci nieczynnego metabolitu. W kale wykrywa się 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w postaci nieczynnego metabolitu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) w porównaniu do pacjentów młodszych, stwierdza się zwiększenie Cmax i AUC kandesartanu odpowiednio o około 50% i 80%. Pomimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, reakcja ciśnienia krwi oraz częstość występowania działań niepożądanych są podobne w obu grupach wiekowych.¹⁰

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek wartości Cmax oraz AUC kandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego podawania dawek odpowiednio o około 50% i 70%, jednak okres półtrwania (t1/2) nie zmienia się w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.¹¹

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC zwiększają się odpowiednio o około 50% i 110%. Okres półtrwania w fazie eliminacji kandesartanu jest około dwukrotnie dłuższy u tych pacjentów. AUC kandesartanu u pacjentów poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek były podobne.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z lekką do umiarkowanej niewydolnością wątroby zaobserwowano wzrost średniego AUC kandesartanu o około 20% w jednym badaniu i o około 80% w drugim badaniu. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.¹³

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne kandesartanu były oceniane u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch badaniach farmakokinetycznych z zastosowaniem dawki pojedynczej:

• U dzieci w wieku od 1 do <6 lat (10 dzieci o masie ciała od 10 do <25 kg), otrzymujących dawkę pojedynczą 0,2 mg/kg masy ciała w zawiesinie doustnej, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy Cmax a AUC w zależności od wieku lub masy ciała.<sup data-drug="Ranacand" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 10 dzieci o masie ciała od 10 do 14
• U dzieci w wieku od 6 do <17 lat (22 dzieci), otrzymujących pojedynczą dawkę leku w postaci tabletki 16 mg, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy Cmax a AUC w zależności od wieku, jednakże masa ciała wydaje się istotnie korelować z Cmax (p=0,012) oraz AUC (p=0,011).<sup data-drug="Ranacand" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dzieci w wieku od 6 do 15

W obu badaniach nie gromadzono danych dotyczących klirensu, przez co możliwość istnienia korelacji pomiędzy klirensem a masą ciała/wiekiem pozostaje nieznana.¹⁶

U dzieci w wieku powyżej 6 lat stwierdzono ekspozycję podobną jak u dorosłych, którym podawano taką samą dawkę leku. Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u dzieci w wieku poniżej 1 roku.^{6 lat stwierdzono ekspozycję podobną jak u dorosłych, którym podawano taką samą dawkę leku. Farmakokinetyka kandesartanu cyleksetylu nie była badana u dzieci w wieku 17}