Właściwości farmakodynamiczne

Ranacand (kandesartan cyleksetylu) należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II (kod ATC: C09 CA 06). Jest to nowoczesny lek o udokumentowanej skuteczności w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz niewydolności serca.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron jako główny hormon naczyniowy, istotny w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób sercowo-naczyniowych. Uczestniczy również w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów docelowych. Główne fizjologiczne działania angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, zachodzą za pośrednictwem receptora typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem podawanym doustnie, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie do aktywnej postaci – kandesartanu. Kandesartan jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II, działającym selektywnie na receptory AT1. Charakteryzuje się silnym wiązaniem z receptorem i powolnym odblokowywaniem tego połączenia, co przekłada się na długotrwały efekt terapeutyczny. Co istotne, nie wykazuje aktywności agonistycznej.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), kandesartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i degraduje bradykininę. Dzięki temu nie wpływa na aktywność ACE i nie potęguje działania bradykininy ani substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych porównujących kandesartan z inhibitorami ACE wykazano, że częstość występowania kaszlu była mniejsza u pacjentów otrzymujących kandesartan cyleksetylu.⁴

Lek nie wchodzi w interakcje z innymi receptorami hormonów ani kanałami jonowymi istotnymi w regulacji układu sercowo-naczyniowego. Antagonistyczne działanie na receptory AT1 angiotensyny II wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz obniżenie stężenia aldosteronu.⁵

Właściwości w nadciśnieniu tętniczym

W nadciśnieniu tętniczym kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego polega na redukcji całkowitego oporu naczyniowego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. W piśmiennictwie nie odnotowano znaczącego lub nasilonego niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku ani efektu „odbicia” po przerwaniu terapii.⁶

Efekt przeciwnadciśnieniowy po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu pojawia się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Podczas długotrwałego leczenia, pełne działanie hipotensyjne dla każdej dawki jest osiągane zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas kontynuacji terapii. Wyniki metaanalizy wskazują, że zwiększenie dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę przynosi przeciętnie niewielki dodatkowy efekt terapeutyczny. Jednakże, uwzględniając różnice międzyosobnicze, u niektórych pacjentów można oczekiwać większej niż przeciętna odpowiedzi na wyższą dawkę.⁷

Stosowanie kandesartanu cyleksetylu w schemacie raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez ponad 24 godziny, z niewielką różnicą między maksymalnym i minimalnym działaniem leku w przerwach między kolejnymi dawkami, co zapewnia dobrą kontrolę ciśnienia w całej dobie.⁸

W dwóch randomizowanych badaniach przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 1268 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym porównywano działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancję kandesartanu i lozartanu. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego wynosiło 13,1/10,5 mmHg (skurczowe/rozkurczowe) przy stosowaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, natomiast w przypadku lozartanu potasu w dawce 100 mg raz na dobę – 10,0/8,7 mmHg. Różnica w redukcji ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg (p<0,0001/p<0,0001) na korzyść kandesartanu.⁹

Jednoczesne podawanie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem prowadzi do sumowania się efektów przeciwnadciśnieniowych obu leków. Podobne wzmocnienie działania hipotensyjnego obserwuje się przy równoczesnym stosowaniu kandesartanu cyleksetylu z blokerami kanału wapniowego, takimi jak amlodypina czy felodypina.¹⁰

Należy podkreślić, że działanie przeciwnadciśnieniowe produktów leczniczych hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów rasy czarnej (zazwyczaj wykazujących niższą aktywność reninową osocza) jest słabsze w porównaniu z pacjentami innych ras. Zależność ta dotyczy również kandesartanu, co potwierdzono w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5156 pacjentów z podwyższonym ciśnieniem rozkurczowym. Stopień obniżenia ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem był istotnie mniejszy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (14,4/10,3 mmHg vs 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).¹¹

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach nie wpływając na współczynnik filtracji kłębuszkowej ani nie zwiększając go. Powoduje zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego oraz frakcji filtracyjnej. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że kandesartan cyleksetylu zmniejsza wydalanie albumin z moczem (stosunek albumin do klirensu kreatyniny średnio o 30%, 95% przedział ufności 15-42%). Obecnie brakuje danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹²

W randomizowanym badaniu klinicznym Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE), trwającym średnio 3,7 lat, z udziałem 4937 pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym (w wieku 70-89 lat; 21% w wieku ≥80 lat), oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu (8-16 mg raz na dobę, średnia dawka 12 mg) na chorobowość i umieralność z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo oraz, w razie potrzeby, inne leki przeciwnadciśnieniowe. W grupie leczonej kandesartanem ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie placebo ze 167/90 do 149/82 mmHg. W pierwszorzędowym punkcie końcowym, obejmującym ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem), nie wykazano istotnej statystycznie różnicy. W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjento-lat, natomiast w grupie kontrolnej 30 zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75-1,06, p=0,19).¹³

Badania u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym

Właściwości przeciwnadciśnieniowe kandesartanu oceniano u dzieci z nadciśnieniem tętniczym w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych, 4-tygodniowych badaniach klinicznych, obejmujących dwie grupy wiekowe: od 1 do <6 lat oraz od 6 do <17 lat.¹⁴

W grupie dzieci w wieku od 1 do <6 lat, 93 pacjentów (z czego 74% miało chorobę nerek) zrandomizowano do podawania doustnej zawiesiny kandesartanu cyleksetylu w dawkach 0,05, 0,20 lub 0,40 mg/kg masy ciała raz na dobę. Jako główną metodę analizy przyjęto ocenę nachylenia zmiany ciśnienia tętniczego skurczowego (SBP) w funkcji dawki. Ciśnienie tętnicze skurczowe (SBP) oraz rozkurczowe (DBP) obniżyło się o 6,0/5,2 do 12,0/11,1 mmHg względem wartości wyjściowych we wszystkich trzech grupach dawkowych. Jednakże, ze względu na brak grupy kontrolnej otrzymującej placebo, rzeczywista wielkość efektu hipotensyjnego pozostaje niepewna, co utrudnia wiarygodną ocenę stosunku korzyści do ryzyka w tej grupie wiekowej.¹⁵

W grupie dzieci w wieku od 6 do <17 lat, 240 pacjentów zrandomizowano do otrzymywania placebo albo małej, średniej lub dużej dawki kandesartanu cyleksetylu w proporcjach 1:2:2:2. U dzieci o masie ciała <50 kg stosowano dawki 2, 8 lub 16 mg raz na dobę, natomiast u dzieci o masie ciała ≥50 kg – 4, 16 lub 32 mg raz na dobę. Kandesartan w analizowanych łącznie dawkach zmniejszał ciśnienie tętnicze skurczowe w pozycji siedzącej (SiSBP) o 10,2 mmHg (p<0,0001) oraz ciśnienie tętnicze rozkurczowe w pozycji siedzącej (SiDBP) o 6,6 mmHg (p=0,0029) w porównaniu z wartościami wyjściowymi. W grupie placebo również obserwowano obniżenie SiSBP o 3,7 mmHg (p=0,0074) oraz SiDBP o 1,80 mmHg (p=0,0992). Pomimo znaczącego efektu placebo, wszystkie dawki kandesartanu (zarówno analizowane pojedynczo, jak i łącznie) wykazywały istotną statystycznie przewagę nad placebo. Maksymalną odpowiedź w postaci obniżenia ciśnienia tętniczego u dzieci o masie ciała poniżej i powyżej 50 kg osiągano odpowiednio przy dawkach 8 mg i 16 mg, a przy wyższych dawkach odpowiedź osiągała plateau.¹⁶

Wśród uczestników badania 47% stanowiły dzieci rasy czarnej, a 29% dziewczynki; średnia wieku wynosiła 12,9 ± 2,6 lat. U dzieci w wieku od 6 do <17 lat zauważono tendencję do mniejszego efektu hipotensyjnego u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z pacjentami innych ras.¹⁷

Właściwości w niewydolności serca

Program badań klinicznych CHARM (Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) wykazał, że leczenie kandesartanem cyleksetylu zmniejsza umieralność, konieczność hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz poprawia stan kliniczny pacjentów z zaburzoną czynnością skurczową lewej komory serca.¹⁸

Program CHARM obejmował kontrolowane placebo badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca w II-IV klasie według NYHA i składał się z trzech oddzielnych badań:¹⁹

• CHARM-Alternative (n=2028) – u pacjentów z LVEF ≤40%, nieleczonych wcześniej inhibitorami ACE z powodu nietolerancji (głównie kaszlu, 72%)²⁰
• CHARM-Added (n=2548) – u pacjentów z LVEF ≤40%, leczonych uprzednio inhibitorami ACE²¹
• CHARM-Preserved (n=3023) – u pacjentów z LVEF >40%²²

Pacjenci otrzymujący optymalne leczenie z powodu przewlekłej niewydolności serca zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej placebo lub kandesartan cyleksetylu (dawki zwiększano stopniowo od 4 mg lub 8 mg raz na dobę do 32 mg raz na dobę lub do najwyższej tolerowanej dawki; średnia dawka wynosiła 24 mg). Okres obserwacji wynosił średnio 37,7 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia 63% pacjentów nadal przyjmujących kandesartan cyleksetylu (89%) otrzymywało docelową dawkę 32 mg.²³

W badaniu CHARM-Alternative złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca wystąpił znacząco rzadziej w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (HR 0,77, 95% CI 0,67-0,89, p<0,001), co odpowiada 23% redukcji ryzyka względnego. Ten złożony punkt końcowy osiągnęło 33,0% pacjentów przyjmujących kandesartan (95% CI: 30,1-36,0) i 40,0% przyjmujących placebo (95% CI: 37,0-43,1), co daje bezwzględną różnicę 7,0% (95% CI: 11,2-2,8). Oznacza to, że 14 pacjentów musiało być leczonych kandesartanem, aby zapobiec jednemu zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych lub jednej hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Złożony punkt końcowy obejmujący całkowitą śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca również wystąpił istotnie rzadziej w grupie kandesartanu (HR 0,80, 95% CI 0,70-0,92, p=0,001). Kandesartan wpływał korzystnie na obie składowe złożonych punktów końcowych. W grupie leczonej kandesartanem cyleksetylu zaobserwowano również poprawę stanu klinicznego pacjentów ocenianą według klasyfikacji NYHA (p=0,008).²⁴

W badaniu CHARM-Added złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca również wystąpił rzadziej w grupie kandesartanu w porównaniu z placebo (HR 0,85, 95% CI 0,75-0,96, p=0,011). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego o 15%. Złożony punkt końcowy osiągnęło 37,9% pacjentów przyjmujących kandesartan (95% CI: 35,2-40,6) i 42,3% przyjmujących placebo (95% CI: 39,6-45,1), co daje bezwzględną różnicę 4,4% (95% CI: 8,2-0,6). Oznacza to, że 23 pacjentów musiało być leczonych kandesartanem, aby zapobiec jednemu zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych lub jednej hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Złożony punkt końcowy obejmujący całkowitą śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny oraz pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca również wystąpił istotnie rzadziej w grupie kandesartanu (HR 0,87, 95% CI 0,78-0,98, p=0,021). Kandesartan korzystnie wpływał na obie składowe złożonych punktów końcowych. W grupie leczonej kandesartanem cyleksetylu zaobserwowano poprawę stanu klinicznego pacjentów ocenianą według klasyfikacji NYHA (p=0,020).²⁵

W badaniu CHARM-Preserved złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub pierwszą hospitalizację z powodu niewydolności serca nie różnił się statystycznie istotnie między grupami (HR 0,89, 95% CI 0,77-1,03, p=0,118).²⁶

Całkowita śmiertelność nie była statystycznie istotna, gdy oceniano ją oddzielnie w każdym z trzech badań CHARM. Jednak analizowana łącznie w badaniach CHARM-Alternative i CHARM-Added (HR 0,88, 95% CI 0,79-0,98, p=0,018) oraz we wszystkich trzech badaniach (HR 0,91, 95% CI 0,83-1,00, p=0,055) wykazywała trend w kierunku zmniejszenia ryzyka zgonu.²⁷

Korzystny wpływ kandesartanu na redukcję śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca nie zależał od wieku, płci ani jednocześnie stosowanych leków. Kandesartan był skuteczny również u pacjentów otrzymujących jednocześnie beta-adrenolityki i inhibitory ACE, a korzyści z jego stosowania obserwowano niezależnie od tego, czy pacjenci przyjmowali inhibitory ACE w dawkach docelowych zgodnie z zalecanymi schematami leczenia.²⁸

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF ≤40%) kandesartan zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie w kapilarach płucnych, zwiększa aktywność reninową osocza i stężenie angiotensyny II oraz zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu.²⁹

Dane z badań klinicznych dotyczące podwójnej blokady układu RAS

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – analizowały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.³⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.³¹

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te są również istotne w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo. Również działania niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), raportowano częściej w grupie aliskirenu niż placebo.³³