Właściwości farmakodynamiczne
Ramoclav 875 mg + 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ramoclav należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy, o kodzie ATC: J01CR02. Lek zawiera dwie substancje czynne: amoksycylinę (875 mg w postaci amoksycyliny trójwodnej) oraz kwas klawulanowy (125 mg w postaci klawulanianu potasu), które działają synergistycznie w zwalczaniu zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina to półsyntetyczna penicylina należąca do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu jednego lub więcej enzymów (nazywanych białkami wiążącymi penicylinę, PBP – ang. Penicillin-binding proteins) uczestniczących w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, który stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki bakteryjnej, a w konsekwencji do lizy i śmierci komórki bakteryjnej.²

Skuteczność amoksycyliny jest ograniczona przez enzymy beta-laktamazy produkowane przez oporne bakterie, które rozkładają cząsteczkę antybiotyku. Z tego powodu zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje mikroorganizmów wytwarzających te enzymy.³

Kwas klawulanowy, druga substancja czynna preparatu Ramoclav, ma strukturę podobną do penicylin. Jego główna rola polega na unieczynnianiu niektórych beta-laktamaz bakteryjnych, co zapobiega degradacji amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje klinicznie użytecznego działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym wyznacznikiem skuteczności amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu.⁵

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa główne mechanizmy oporności bakterii na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy, w tym enzymy należące do klas B, C i D
• Modyfikacja struktury białek wiążących penicylinę (PBP), co skutkuje zmniejszeniem powinowactwa leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego

Dodatkowe mechanizmy oporności obejmują zmniejszoną przepuszczalność błony komórkowej bakterii oraz systemy pomp wyrzutowych, które mogą wywoływać oporność lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.⁶

Wartości graniczne wrażliwości

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST, wersja 13). Poniższa tabela przedstawia wartości graniczne dla poszczególnych drobnoustrojów.⁷

Dla celów badania wrażliwości stosuje się stałe stężenie kwasu klawulanowego wynoszące 2 mg/l.⁸

Dodatkowe informacje dotyczące oznaczania wrażliwości

Wartości graniczne dla większości drobnoustrojów są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej. W przypadku paciorkowców z grup A, B, C i G wrażliwość na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową, z wyjątkiem określonych wskazań.⁹

Dla gronkowców należy uwzględnić, że większość z nich wytwarza penicylinazy, a niektóre są oporne na metycylinę. Oba te mechanizmy powodują oporność na penicylinę benzylową, fenoksymetylopenicylinę, ampicylinę, amoksycylinę, piperacylinę i tykarcylinę. Gronkowce wrażliwe na penicylinę benzylową i cefoksytynę można uznać za wrażliwe na wszystkie penicyliny. Natomiast gronkowce oporne na penicylinę benzylową, ale wrażliwe na cefoksytynę, są wrażliwe na kombinacje z inhibitorami beta-laktamaz oraz penicyliny izoksazolilowe. Szczepy oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny.¹⁰

W przypadku enterokoków, wrażliwość na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę można wnioskować na podstawie wrażliwości na ampicylinę. Oporność na ampicylinę u E. faecalis występuje rzadko, natomiast jest częsta u E. faecium.¹¹

Dla paciorkowców z grupy viridans zaleca się stosowanie testu przesiewowego z użyciem krążka z 1 µg oksacyliny lub oznaczanie MIC dla penicyliny benzylowej w celu wykluczenia mechanizmów oporności na antybiotyki beta-laktamowe. Jeśli wynik testu przesiewowego jest negatywny, izolat można uznać za wrażliwy na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe, dla których dostępne są kliniczne wartości graniczne.¹²

Częstotliwość występowania oporności

Częstość występowania oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym różni się w zależności od gatunku bakterii i regionu geograficznego. Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów według wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.¹³

Szczepy zwykle wrażliwe:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące
• Grupa Streptococcus viridans

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Capnocytophaga spp.
• Eikenella corrodens
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis
• Fusobacterium nucleatum
• Prevotella spp.

Powyższe drobnoustroje wykazują zwykle dobrą wrażliwość na preparat Ramoclav.¹⁴

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej:

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Escherichia coli
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris

U tych drobnoustrojów obserwuje się zmienną wrażliwość na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, co może być związane z nabyciem mechanizmów oporności.¹⁵

Drobnoustroje z opornością wrodzoną:

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp.
• Citrobacter freundii
• Enterobacter spp.
• Legionella pneumophila
• Morganella morganii
• Providencia spp.
• Pseudomonas sp.
• Serratia sp.
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetti
• Mycoplasma pneumonia

Te drobnoustroje wykazują naturalną oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, co czyni je niewrażliwymi na leczenie tym preparatem.¹⁶

Dodatkowe informacje o oporności

Istotne jest, aby pamiętać, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są również oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.¹⁷

Ramoclav w dawce 875 mg + 125 mg nie powinien być stosowany w leczeniu zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporny na penicyliny.¹⁸

Warto odnotować, że w niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u więcej niż 10% izolatów.¹⁹