Ogólne właściwości farmakokinetyczne leku Ramoclav

Ramoclav jest preparatem złożonym zawierającym amoksycylinę (875 mg) i kwas klawulanowy (125 mg) w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne obu składników pozwalają na skuteczne działanie przeciwbakteryjne poprzez synergistyczne działanie antybiotyku beta-laktamowego i inhibitora beta-laktamaz. ¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, zarówno amoksycylina jak i kwas klawulanowy ulegają szybkiemu i dobremu wchłanianiu. Biodostępność obu składników wynosi około 70%. Profil farmakokinetyczny charakteryzuje się podobnymi krzywymi stężeń w osoczu dla obu substancji czynnych. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_max) wynosi około 1 godziny. ²

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu preparatu Ramoclav (tabletki 875 mg/125 mg, dwa razy na dobę) na czczo, maksymalne stężenie amoksycyliny (C_max) wynosi 11,64 ± 2,78 μg/ml, a kwasu klawulanowego 2,18 ± 0,99 μg/ml. Wartość AUC (0-24h) wynosi odpowiednio 53,52 ± 12,31 μg·h/ml dla amoksycyliny i 10,16 ± 3,04 μg·h/ml dla kwasu klawulanowego. ³

* Mediana (przedział)

Warto podkreślić, że stężenia amoksycyliny i kwasu klawulanowego w surowicy po podaniu preparatu Ramoclav są porównywalne do stężeń uzyskiwanych po doustnym podaniu równoważnych dawek tych związków stosowanych oddzielnie. ⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowane – około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi około 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego. ⁵

Po podaniu dożylnym zarówno amoksycylina, jak i kwas klawulanowy przenikają do licznych tkanek i płynów ustrojowych, w tym do:

• pęcherzyka żółciowego
• tkanek narządów jamy brzusznej
• skóry
• tkanki tłuszczowej
• mięśni
• płynu maziowego
• płynu otrzewnowego
• żółci
• ropy

Należy zaznaczyć, że amoksycylina nie przenika w wystarczającym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. ⁶

Badania na zwierzętach nie wykazały znaczącej retencji tkankowej żadnego ze składników preparatu. Zarówno amoksycylina, jak i w śladowych ilościach kwas klawulanowy, przenikają do mleka kobiecego. Obydwa składniki przenikają również przez barierę łożyskową. ⁷

Metabolizm

Amoksycylina jest częściowo metabolizowana w organizmie, co prowadzi do wydalania z moczem nieczynnego kwasu penicylinowego, stanowiącego 10-25% początkowej dawki amoksycyliny. Kwas klawulanowy natomiast podlega intensywnym przemianom metabolicznym i jest wydalany wieloma drogami: z moczem, z kałem oraz w postaci dwutlenku węgla wydalanego z wydychanym powietrzem. ⁸

Eliminacja

Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, podczas gdy kwas klawulanowy jest eliminowany zarówno przez nerki, jak i poprzez mechanizmy pozanerkowe. U osób z prawidłową czynnością nerek średni okres półtrwania w fazie eliminacji dla skojarzenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/h. ⁹

W ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu doustnej dawki produktu Ramoclav (250 mg/125 mg lub 500 mg/125 mg), z moczem w postaci niezmienionej wydalane jest:

• 60-70% amoksycyliny
• 40-65% kwasu klawulanowego

W okresie 24 godzin całkowite wydalanie z moczem wynosi:

• 50-85% amoksycyliny
• 27-60% kwasu klawulanowego

Należy podkreślić, że największa ilość kwasu klawulanowego jest wydalana w pierwszych dwóch godzinach po podaniu. ¹⁰

Istotną klinicznie interakcją jest jednoczesne podanie probenecydu, który opóźnia wydalanie amoksycyliny, ale nie wpływa na nerkowe wydalanie kwasu klawulanowego. ¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek

Dzieci: Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u małych dzieci w wieku 3 miesięcy do 2 lat jest porównywalny z wartościami obserwowanymi u dzieci starszych i osób dorosłych. U noworodków i niemowląt poniżej 3 miesiąca życia (w tym wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia, z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania, lek należy podawać nie częściej niż dwa razy na dobę. ¹²

Osoby w podeszłym wieku: U pacjentów geriatrycznych prawdopodobieństwo obniżonej czynności nerek jest większe, co wymaga starannego doboru dawki oraz może uzasadniać monitorowanie funkcji nerek. ¹³

Płeć

Badania prowadzone na zdrowych mężczyznach i kobietach po doustnym podaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym nie wykazały istotnego wpływu płci na parametry farmakokinetyczne obu składników. ¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia upośledzenia funkcji nerek. Redukcja klirensu jest bardziej wyraźna w przypadku amoksycyliny niż kwasu klawulanowego, co wynika z proporcjonalnie większego udziału wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji amoksycyliny. ¹⁵

Dostosowanie dawkowania u tych pacjentów wymaga szczególnej uwagi i powinno być ukierunkowane na zapobieganie niepożądanej kumulacji amoksycyliny, przy jednoczesnym utrzymaniu odpowiedniego stężenia terapeutycznego kwasu klawulanowego. ¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby stosowanie produktu Ramoclav wymaga szczególnej ostrożności. Zaleca się regularną kontrolę parametrów czynności wątroby podczas terapii. ¹⁷

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym parametrem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym determinującym skuteczność amoksycyliny jest czas utrzymywania się stężenia leku powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). ^{MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.”>18}

Wartości graniczne MIC dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) i są stosowane w ocenie wrażliwości patogenów na lek. Skuteczność kliniczna preparatu Ramoclav została potwierdzona wobec szerokiego spektrum patogenów, w tym bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, zarówno tlenowych jak i beztlenowych. ¹⁹

Przedkliniczne dane bezpieczeństwa

Dane niekliniczne uzyskane w badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania preparatu Ramoclav. ²⁰

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym u psów obserwowano: podrażnienie żołądka, wymioty i przebarwienia języka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego produktu Ramoclav ani jego składników. ²¹