Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu opierają się na szeregu badań toksyczności ostrej i przewlekłej, badaniach toksyczności reprodukcyjnej, badaniach mutagenności oraz badaniach na młodych organizmach, które dostarczają kompleksowej oceny bezpieczeństwa stosowania substancji czynnej. Badania te przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na gryzoniach, psach i małpach.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej nie stwierdzono toksycznego działania ramiprylu podawanego doustnie u gryzoni i psów.² Przeprowadzono również szereg badań przy przewlekłym doustnym podawaniu ramiprylu u trzech gatunków zwierząt: szczurów, psów i małp.³

Główne zaobserwowane efekty przy długotrwałym podawaniu ramiprylu obejmowały:

• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – stwierdzone u wszystkich trzech badanych gatunków⁴
• Zmiany w morfologii krwi – obserwowane u szczurów, psów i małp⁵
• Znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego u psów i małp przy stosowaniu bardzo wysokich dawek wynoszących 250 mg/kg/dobę, co uznano za wyraz działania farmakodynamicznego ramiprylu⁶

Dawkowanie bez szkodliwego wpływu

W badaniach przedklinicznych ustalono dawki bezpieczne dla poszczególnych gatunków zwierząt doświadczalnych. Wykazano, że ramipryl był dobrze tolerowany (bez szkodliwego wpływu) przy następujących dawkach dobowych:⁷

Toksyczność reprodukcyjna

W kompleksowych badaniach toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzonych na szczurach, królikach i małpach nie stwierdzono żadnych właściwości teratogennych ramiprylu.⁸ Badania wpływu na płodność przeprowadzone u szczurów obu płci nie wykazały zaburzeń w tym zakresie.⁹

Istotne jest jednak, że podawanie ramiprylu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji w dawkach dobowych większych lub równych 50 mg/kg masy ciała powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹⁰

Badania mutagenności i genotoksyczności

Przeprowadzono rozszerzone badania mutagenności ramiprylu z zastosowaniem różnych układów testowych. Żadne z tych badań nie wykazało właściwości mutagennych ani genotoksycznych substancji czynnej.¹¹

Wpływ na młode organizmy

Istotne obserwacje poczyniono również w odniesieniu do wpływu ramiprylu na młode organizmy. U bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.¹² Wskazuje to na szczególną wrażliwość rozwijających się nerek na działanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, do których należy ramipryl.