Właściwości farmakodynamiczne leku Ramipril Genoptim

Ramipril Genoptim należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), preparatów prostych, kod ATC C09AA05. Lek ten charakteryzuje się kompleksowym działaniem na układ sercowo-naczyniowy, a jego właściwości farmakodynamiczne obejmują zarówno działanie przeciwnadciśnieniowe, jak i ochronny wpływ na funkcję serca oraz nerek.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten odpowiada za katalizowanie w osoczu i tkankach konwersji angiotensyny I do angiotensyny II, substancji o silnym działaniu zwężającym naczynia. Jednocześnie enzym ten bierze udział w katalizowaniu rozpadu bradykininy, związku aktywnie rozszerzającego naczynia krwionośne. Działanie ramiprylu prowadzi więc do podwójnego efektu: zmniejszenia powstawania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w konsekwencji powoduje rozkurcz naczyń. Dodatkowo, ze względu na stymulujący wpływ angiotensyny II na uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu.²

Należy zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorem ACE u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym jest zwykle niższa niż u pacjentów innych ras, co wiąże się z występowaniem u tej populacji nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reniny w osoczu.³

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znaczącego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych, bez istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki oraz współczynnik przesączania kłębuszkowego. Lek obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, nie wywołując przy tym kompensacyjnego zwiększenia częstości pracy serca.⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki staje się zauważalne już po 1-2 godzinach od podania leku, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Efekt ten utrzymuje się zwykle przez 24 godziny, co pozwala na wygodne dawkowanie raz na dobę. Maksymalny efekt terapeutyczny podczas regularnego stosowania ramiprylu uzyskuje się zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia, przy czym wykazano, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się podczas długotrwałej terapii, nawet trwającej 2 lata.⁵

Istotną cechą ramiprylu jest brak efektu „z odbicia” po nagłym przerwaniu leczenia, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania leku.⁶

Działanie w niewydolności serca

Ramipril wykazuje skuteczność u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według klasyfikacji NYHA. Stosowany jako uzupełnienie standardowej terapii diuretykami i ewentualnie glikozydami nasercowymi, wykazuje korzystny wpływ na parametry hemodynamiczne, takie jak:⁷

• obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej
• poprawa współczynnika sercowego

Dodatkowo, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co stanowi ważny element w terapii niewydolności serca.⁸

Efekty kliniczne: profilaktyka sercowo-naczyniowa

Wpływ ramiprylu na układ sercowo-naczyniowy został potwierdzony w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), obejmującym ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Badanie to obejmowało osoby z chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak:⁹

• udokumentowana mikroalbuminuria
• nadciśnienie tętnicze
• zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL
• palenie papierosów

W badaniu HOPE wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar, zarówno rozpatrywanych łącznie, jak i oddzielnie.¹⁰

Działanie ochronne na nerki

Działanie ochronne ramiprylu na funkcję nerek zostało potwierdzone w badaniu MICRO-HOPE, stanowiącym podgrupę badania HOPE. Oceniano w nim wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Analiza wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% uczestników przyjmujących ramipryl i 8,4% przyjmujących placebo, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24% (95%CI [3-40], p=0,027).¹¹

Podobne wnioski wyciągnięto z badania REIN, wieloośrodkowego, randomizowanego badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanego placebo. Badanie to oceniało wpływ ramiprylu na zmniejszanie się współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) u 352 pacjentów w wieku 18-70 lat z przewlekłą nefropatią niecukrzycową i białkomoczem. Wykazano, że średnia szybkość zmniejszania GFR na miesiąc była niższa w grupie ramiprylu (-0,54 ml/min/miesiąc) niż placebo (-0,88 ml/min/miesiąc), p=0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 ml/min/miesiąc, co daje około 4 ml/min/rok. Co więcej, punktu końcowego w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek osiągnęło 23,1% pacjentów leczonych ramiprylem wobec 45,5% w grupie placebo (p=0,02). ^{1 i 12}

Ograniczenia stosowania leku w terapii skojarzonej

Należy zwrócić uwagę na istotne ograniczenia dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II, które wykazano w dużych badaniach klinicznych. Badania ONTARGET (przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z uszkodzeniami narządów docelowych) oraz VA NEPHRON-D (u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową) nie wykazały istotnych korzyści dla funkcji nerek oraz parametrów sercowo-naczyniowych. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia.¹³

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych tych leków, powyższe wyniki mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Podobne wnioski wyciągnięto z badania ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo.¹⁵

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego została potwierdzona w badaniu AIRE, które objęło ponad 2000 pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale. Leczenie ramiprylem rozpoczynano między 3 a 10 dniem po wystąpieniu zawału. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy stwierdzono, że śmiertelność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7% oraz zmniejszenie ryzyka względnego o 27% (95% CI: 11%-40%).¹⁶

Stosowanie w pediatrii

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu badano również w populacji pediatrycznej. W randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą oceniano 244 pacjentów w wieku 6-16 lat z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z pierwotnym nadciśnieniem). Pacjenci otrzymywali dawki ramiprylu dostosowane do masy ciała, aby osiągnąć stężenia ramiprylatu odpowiadające stężeniom u dorosłych przy dawkach 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.¹⁷

Wyniki wykazały, że po 4 tygodniach ramipryl okazał się nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym, ale w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe. Natomiast ramipryl w średniej i dużej dawce znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹⁸

W drugim randomizowanym badaniu odstawiania ramiprylu z podwójnie ślepą próbą, obejmującym 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem), nie zaobserwowano jednoznacznego efektu terapeutycznego. Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy jedynie niewielkiemu zmniejszeniu, bez istotności statystycznej w powrocie do wartości wyjściowych, niezależnie od zastosowanej dawki (małej: 0,625-2,5 mg, średniej: 2,5-10 mg lub dużej: 5-20 mg, dostosowanej do masy ciała). Badanie to nie potwierdziło również liniowej zależności reakcji od dawki u pacjentów pediatrycznych.¹⁹