Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące produktu leczniczego Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo obejmują szczegółowe badania przeprowadzone dla obu substancji czynnych: bisoprololu fumaranu oraz ramiprylu. Poniżej przedstawiono kompleksową analizę danych nieklinicznych, które pozwalają ocenić profil bezpieczeństwa tego produktu leczniczego w kontekście potencjalnego ryzyka dla pacjentów.¹

Dane przedkliniczne dla bisoprololu fumaranu

Konwencjonalne badania bezpieczeństwa przeprowadzone dla bisoprololu fumaranu, obejmujące ocenę farmakologiczną, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej bisoprolol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne. Jednakże, należy zwrócić uwagę, że podobnie jak inne leki z grupy beta-adrenolityków, bisoprolol podawany w wysokich dawkach ciężarnym samicom powodował:³

• Działania toksyczne u ciężarnych samic – objawiające się zmniejszeniem ilości przyjmowanego pokarmu oraz redukcją masy ciała
• Działania toksyczne na zarodek i płód – w postaci:
  • zwiększonej częstości resorpcji płodu
  • zmniejszonej masy urodzeniowej
  • opóźnienia rozwoju fizycznego

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego w przeprowadzonych badaniach przedklinicznych.⁴

Dane przedkliniczne dla ramiprylu

Toksyczność ostra ramiprylu była przedmiotem badań na gryzoniach i psach. Doustne podawanie substancji nie wykazało ostrej toksyczności u badanych gatunków.⁵

Toksyczność przewlekła była oceniana w badaniach długoterminowych z zastosowaniem doustnej drogi podania ramiprylu u szczurów, psów i małp. U wszystkich trzech gatunków zaobserwowano:⁶

• zmiany stężenia elektrolitów w osoczu
• zmiany w morfologii krwi

U psów i małp po podaniu ramiprylu w dawkach dobowych wynoszących 250 mg/kg/d zaobserwowano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co stanowi manifestację aktywności farmakodynamicznej ramiprylu.⁷

Badania wykazały, że dawki dobowe ramiprylu, które były dobrze tolerowane bez szkodliwych objawów, wynosiły:⁸

W badaniach na bardzo młodych szczurach zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu.⁹

Toksyczność reprodukcyjna ramiprylu była przedmiotem szczegółowych badań na szczurach, królikach i małpach. Wyniki tych badań nie wykazały właściwości teratogennych substancji. Dodatkowo, u samców i samic szczurów nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność.¹⁰

Istotną obserwacją było to, że podawanie ramiprylu szczurom płci żeńskiej w okresie ciąży i laktacji prowadziło do nieodwracalnego uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa przy dawkach dobowych większych bądź równych 50 mg/kg masy ciała.¹¹

Potencjał mutagenny ramiprylu został dokładnie zbadany w szeregu układów testowych. Obszerne badania mutagenności nie dostarczyły żadnych dowodów na właściwości mutagenne lub genotoksyczne substancji.¹²

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo zawiera znane substancje czynne (bisoprolol i ramipryl), które były przedmiotem wcześniejszych ocen bezpieczeństwa. Ponieważ lek ten będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, jego wprowadzenie nie spowoduje zwiększenia narażenia środowiska na te substancje.¹³