Właściwości farmakokinetyczne leku Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo

Produkt leczniczy Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: ramipryl i bisoprolol, których właściwości farmakokinetyczne różnią się od siebie i zostaną omówione osobno.¹

Bisoprolol – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się prawie całkowitym wchłanianiem (>90%) z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (około 10-15%), całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85-90%. Spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność bisoprololu. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Warto podkreślić, że szybkość i zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą wykazywać zmienność. Po doustnym podaniu na czczo 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągnięto w ciągu około 2 godzin (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego, ze względu na bardzo mały efekt pierwszego przejścia (około 10%-15%) jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 85%-90%. Pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenie w osoczu występuje w ciągu 2-3 godzin. Nie mniej jednak, stwierdzono również, że szybkość/zakres wchłaniania jelitowego bisoprololu są silnie zależne od pH i mogą być zmienne. Po doustnym podaniu na czczo 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml osiągnięto w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>2}

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,5 l/kg mc. Lek wiąże się z białkami osocza w około 30%, przy czym występuje stosunek 1:1 metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki. Badania na zwierzętach wskazują na szybką i szeroką dystrybucję bisoprololu, jednakże przenika on przez łożysko w niewielkim stopniu. W porównaniu z metoprololem i propranololem, bisoprolol również tylko w niewielkim stopniu przenika przez barierę krew-mózg.³

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W metabolizmie bisoprololu zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne bez późniejszej koniugacji. Bisoprolol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieaktywnych metabolitów, a także przez CYP2D6, co nie wydaje się mieć znaczenia klinicznego. Po O-dealkilacji następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego, które nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów beta-adrenergicznych u człowieka.

Istotną cechą jest brak stereoselektywnego metabolizmu u człowieka oraz brak genetycznego polimorfizmu oksydacji typu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalana w postaci niezmienionej, a druga połowa jest metabolizowana w wątrobie. Ponieważ bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym, po podaniu doustnym wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, a zatem także niewielki efekt pierwszego przejścia przez wątrobę (≤10%).⁴

Wydalanie bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwoma drogami. W 50% jest metabolizowany w wątrobie do nieczynnych metabolitów wydalanych z organizmu przez nerki. Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Mniej niż 2% wykrywane jest w kale. Klirens całkowity wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynoszący 10-12 godzin zapewnia działanie przez 24 godziny po podaniu raz na dobę. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do 18 godzin u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i do około 13 godzin u pacjentów z marskością wątroby.⁵

Liniowość lub nieliniowość bisoprololu

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i nie zależy od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg.⁶

Szczególne grupy pacjentów – bisoprolol

Zaburzenia czynności wątroby – bisoprolol

Parametry farmakokinetyczne przebadano u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością wątroby. Po 7 dniach leczenia dawką 10 mg bisoprololu na dobę, okres półtrwania T1/2 w fazie eliminacji wynosił 13,5 godziny, a maksymalne stężenie w surowicy osiągało 62 μg/l (u zdrowych ochotników 36 μg/l). Te zmiany nie prowadziły do klinicznie istotnych zmian parametrów farmakodynamicznych.⁷

Zaburzenia czynności nerek – bisoprolol

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowano pacjentów poddawanych dializie, którzy otrzymywali 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia tętniczego. Parametry farmakokinetyczne porównano z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Okres półtrwania w fazie eliminacji T1/2 leku był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu z grupą ochotników. Cmax u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg bisoprololu było prawie równe Cmax u zdrowych ochotników otrzymujących 5 mg bisoprololu. Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą farmakokinetyki bisoprololu.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku – bisoprolol

Farmakokinetyka bisoprololu nie zmienia się w sposób istotny klinicznie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki ze względu na wiek pacjenta.⁹

Pacjenci z niewydolnością serca – bisoprolol

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest wyższe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml przy dawce dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Ramipryl po podaniu doustnym szybko wchłania się z układu pokarmowego. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu występuje w ciągu jednej godziny po przyjęciu. Stopień wchłaniania, wyznaczony na podstawie odzysku z moczu, wynosi co najmniej 56%, przy czym spożycie posiłku nie ma istotnego wpływu na proces wchłaniania. Dostępność biologiczna aktywnego metabolitu ramiprylatu po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Maksymalne stężenie w osoczu ramiprylatu, jedynego aktywnego metabolitu ramiprylu, występuje 2-4 godzin po podaniu leku. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu raz na dobę przeciętnie stosowanych dawek ramiprylu występuje zazwyczaj około czwartego dnia leczenia.¹¹

Dystrybucja ramiprylu

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami surowicy. Ramiprylat wiąże się z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) z dużym powinowactwem, w stężeniach podobnych do enzymu i powoli ustala równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i rozprowadzany do różnych tkanek organizmu, przy czym jego stężenie w wątrobie, nerkach i płucach jest znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu około 500 l.¹²

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu przez karboksyloesterazy oraz do estru diketopiperazyny, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Wszystkie te metabolity są nieaktywne farmakologicznie.¹³

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Lek odzyskany z kałem może stanowić zarówno wydalanie metabolitów z żółcią, jak i (lub) lek niewchłonięty. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu. Metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹⁴

Stężenia ramiprylatu w osoczu zmniejszają się w sposób trójfazowy:

• Faza początkowa – szybki spadek reprezentujący dystrybucję leku, z okresem półtrwania wynoszącym 2-4 godziny.
• Pozorna faza eliminacji – z okresem półtrwania 9-18 godzin.
• Faza końcowej eliminacji – z wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym >50 godzin.

Ta wielofazowa eliminacja wynika z silnego wiązania ramiprylatu z ACE i powolnej dysocjacji od enzymu. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg, tj. dłużej niż dla niższych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.^{50 godzin. Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji. Po podaniu wielokrotnym dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania stężenia ramiprylatu wynosił 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg tj. dłużej dla niższych dawek tj. 1,25-2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycenia zdolności enzymu do wiązania ramiprylatu.”>15}

Stężenia ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu zwykłych dawek ramiprylu raz na dobę są osiągane około drugiego do czwartego dnia leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnych dawkach raz na dobę u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶

Liniowość lub nieliniowość ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. Niewielka nieliniowość w zależności pomiędzy dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu, po dawkach 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, była zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.¹⁷

Szczególne grupy pacjentów – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby – ramipryl

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu opóźnia się wskutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych, zaś stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów zwiększa się. Maksymalne stężenie ramiprylatu u tych pacjentów nie zmienia się jednak w porównaniu z pacjentami, u których czynność wątroby jest prawidłowa.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – ramipryl

Wydalanie ramiprylatu przez nerki zmniejsza się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaś klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawkowania w oparciu o klirens kreatyniny.¹⁹

Karmienie piersią – ramipryl

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykryto go ani jego metabolitów w mleku kobiecym. Należy jednak podkreślić, że wpływ dawek wielokrotnych na przenikanie do mleka nie jest znany.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku – ramipryl

Badanie farmakokinetyczne pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że maksymalne stężenia ramiprylatu i AUC ramiprylatu są wyższe u pacjentów w podeszłym wieku. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Również odzysk leku z moczu nie różnił się od młodszych ochotników.

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiednich danych u młodszych, zdrowych osób. Jednak zgłaszano również wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średnia wieku 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek w porównaniu z młodszymi ochotnikami (w wieku od 21 do 30 lat).²¹

Dzieci i młodzież – ramipryl

Profil farmakokinetyczny ramiprylu przebadano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z rosnącym wiekiem dzieci w każdej grupie dawkowania.

Stosowanie dawki wynoszącej 0,05 mg/kg u dzieci pozwalało osiągnąć poziom ekspozycji porównywalny ze stopniem ekspozycji u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Stosowanie dawki wynoszącej 0,2 mg/kg u dzieci pozwalało uzyskać poziom ekspozycji wyższy niż po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki wynoszącej 10 mg na dobę u osób dorosłych.<sup data-drug="Ramipril + Bisoprolol fumarate Aristo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież: Profil farmakokinetyczny ramiprylu przebadano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 2-16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po podaniu dawek wynoszących od 0,05 do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu występowało w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu wysoce korelował z logarytmem masy ciała (p<0,01), jak również dawki (p22

Pacjenci z niewydolnością serca – ramipryl

Farmakokinetykę ramiprylu przebadano po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III-IV wg NYHA). Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57 ± 26,8 ng/ml po 1,4 h; okres półtrwania (t1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; t1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz.

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów w moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano zahamowanie aktywności ACE w 95%, a zahamowanie w 80% trwało 24 godziny. Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były wyższe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż zgłaszane u zdrowych ochotników. Tworzenie aktywnego metabolitu ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, ale było opóźnione.

Wyniki te wskazują, że dla pacjentów z niewydolnością serca może być odpowiednia niska dawka, z zastosowaniem indywidualnego schematu dostosowania dawki, z niższymi dawkami (1,25-2,5 mg) na początku leczenia, oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być konieczne rzadziej.²³

Różnice rasowe – ramipryl

U pacjentów rasy czarnej działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze niż u pacjentów innych ras.²⁴