Właściwości farmakokinetyczne
Ramidilan HCT 5 mg + 5 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Ramidilan HCT

Ramidilan HCT jest produktem leczniczym zawierającym trzy substancje czynne: ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd, występującym w postaci kapsułek twardych w różnych dawkach. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne każdej z tych substancji czynnych z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie określone na podstawie wykrywania w moczu wynosi co najmniej 56%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa znacząco na proces wchłaniania ramiprylu. Biodostępność czynnego metabolitu – ramiprylatu po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.²

Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej jest osiągane po około czterech dniach leczenia przy standardowym dawkowaniu ramiprylu raz na dobę.³

Dystrybucja

Ramipryl wykazuje stosunkowo wysokie wiązanie z białkami surowicy wynoszące około 73%. W przypadku ramiprylatu stopień wiązania z białkami jest niższy i wynosi około 56%.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega prawie całkowitemu metabolizmowi, przekształcając się do kilku metabolitów, z których głównym jest ramiprylat. Dodatkowo powstają ester diketopiperazynowy, kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy zarówno ramiprylu, jak i ramiprylatu.⁵

Wydalanie

Metabolity ramiprylu wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ramiprylat charakteryzuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji z bardzo małymi stężeniami w osoczu, co wynika z silnego, wysycalnego wiązania z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolnej dysocjacji połączenia z tym enzymem.⁶

Efektywny okres półtrwania ramiprylatu po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg). Ta różnica jest bezpośrednio związana z wysycalnym wiązaniem ramiprylatu z enzymem.⁷

Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym, choć należy zaznaczyć, że wpływ wielokrotnego podawania nie został dokładnie przebadany.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W rezultacie zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednak maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się od stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina podana doustnie w dawkach terapeutycznych dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność amlodypiny szacuje się na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi 21 l/kg mc. Badania in vitro wykazały znaczne wiązanie amlodypiny z białkami osocza, sięgające około 97,5%.¹¹

Istotne jest, że jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.¹²

Metabolizm i wydalanie

Końcowy okres półtrwania amlodypiny w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydala się w moczu.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Dane dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wartości AUC o około 40-60%.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się, co prowadzi do zwiększenia pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany farmakokinetyczne obserwuje się u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.¹⁵

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie

Hydrochlorotiazyd wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm w niewielkim stopniu wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu.¹⁶

Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Warto zaznaczyć, że ciągłe podawanie hydrochlorotiazydu nie zmienia jego metabolizmu – po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg parametry wchłaniania, eliminacji oraz wydalania są podobne do obserwowanych w czasie krótkotrwałego leczenia.¹⁷

Dystrybucja

Hydrochlorotiazyd wykazuje interesującą właściwość kumulacji w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach jest trzykrotnie wyższe niż w osoczu. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi około 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji waha się od 4 do 8 L/kg.¹⁸

Okres półtrwania hydrochlorotiazydu charakteryzuje się dużą zmiennością międzyosobniczą i wynosi od 6 do 25 godzin.¹⁹

Metabolizm

Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi. Nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów cytochromu P450 (CYP450).²⁰

Wydalanie

Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej, a końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. W ciągu 72 godzin od przyjęcia pojedynczej dawki doustnej 60-80% leku jest wydalane z moczem: 95% w postaci niezmienionej, a 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m-benzenodisulfonamidu (ABCS). Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości wydalane są z żółcią.²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek i serca: U pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony.²²

Pacjenci w podeszłym wieku: U pacjentów w podeszłym wieku parametry farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu są podobne jak u młodszych osób, choć można zaobserwować dalsze zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.²³

Pacjenci z niewydolnością krążenia: U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klirens hydrochlorotiazydu może być zmniejszony.²⁴

Pacjenci z niewydolnością wątroby: U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. Należy jednak pamiętać, że hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby można go stosować tylko z zachowaniem szczególnej ostrożności.²⁵

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników produktu Ramidilan HCT