Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Ramidilan HCT

Produkt leczniczy Ramidilan HCT zawiera trzy substancje czynne: ramipryl (inhibitor ACE), amlodypinę (antagonista wapnia) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Ze względu na złożony skład leku i mechanizmy działania poszczególnych składników, podczas jego stosowania należy zachować szereg środków ostrożności oraz uwzględnić specjalne ostrzeżenia.¹

Grupy pacjentów wysokiego ryzyka

Kobiety w ciąży

Inhibitorów ACE (takich jak ramipryl) lub antagonistów receptorów angiotensyny II (AIIRA) nie należy wprowadzać do leczenia w okresie ciąży. Jeśli pacjentka planuje ciążę, należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o udokumentowanym profilu bezpieczeństwa w ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży konieczne jest natychmiastowe przerwanie podawania inhibitora ACE lub AIIRA i rozpoczęcie alternatywnej terapii, jeśli jest to wskazane.²

Pacjenci z ryzykiem niedociśnienia tętniczego

U pacjentów ze wzmożoną aktywnością układu renina-angiotensyna-aldosteron istnieje zwiększone ryzyko nagłego znacznego spadku ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek po zahamowaniu konwertazy angiotensyny. Jest to szczególnie istotne przy pierwszym podaniu inhibitora ACE lub przy pierwszym zwiększeniu dawki.³

Szczególnego nadzoru medycznego z monitorowaniem ciśnienia tętniczego wymagają pacjenci:

• z ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca
• z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej)
• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej przy zachowanej czynności drugiej nerki
• z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (dotyczy to również pacjentów otrzymujących leki moczopędne)
• z marskością wątroby i/lub wodobrzuszem
• poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujących środki znieczulające powodujące niedociśnienie tętnicze⁴

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się skorygowanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli. U pacjentów z niewydolnością serca takie działanie należy jednak rozważyć ostrożnie ze względu na ryzyko przeciążenia objętościowego.⁵

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku Ramidilan HCT. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA) częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie placebo. Antagoniści wapnia, w tym amlodypina, powinni być stosowani ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności.⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Produktu leczniczego Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka dobowa (2,5 mg) dopuszczalna do stosowania w tej grupie pacjentów.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przed rozpoczęciem i podczas stosowania produktu Ramidilan HCT konieczna jest ocena czynności nerek oraz dostosowanie dawki, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. Ścisła kontrola jest niezbędna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przyjmujących Ramidilan HCT zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy.⁸

Stosowanie produktu Ramidilan HCT jest przeciwwskazane u pacjentów z:

• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych
• zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki⁹

Nie zaleca się również stosowania leku u pacjentów z jedną czynną nerką i u pacjentów z hipokaliemią. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, szczególnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania określonych w Charakterystyce Produktu Leczniczego.¹¹

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed planowanym zabiegiem operacyjnym.¹²

Interakcje i podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Udowodniono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Z tego powodu nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA poprzez jednoczesne podawanie tych leków.¹³

Jeżeli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁴

Obrzęk naczynioruchowy

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano obrzęk naczynioruchowy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez nich).¹⁵

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR lub wildagliptyną u pacjenta już przyjmującego inhibitor ACE.¹⁶

Przeciwwskazania dla sakubitrylu z walsartanem

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie należy rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu Ramidilan HCT. Podobnie, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Ramidilan HCT wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem.¹⁷

Postępowanie w przypadku obrzęku naczynioruchowego

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy natychmiast przerwać leczenie produktem Ramidilan HCT i niezwłocznie podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co najmniej 12-24 godziny. Ze szpitala można go wypisać dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów.¹⁸

U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit. Pacjenci ci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów).¹⁹

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.²⁰

Zaburzenia elektrolitowe

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Efekt ten jest zwykle nieistotny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, natomiast może wystąpić u osób z zaburzeniami czynności nerek i/lub przyjmujących:

• suplementy potasu (w tym substytuty soli)
• leki moczopędne oszczędzające potas
• trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem)
• antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny²¹

Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, a także monitorować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek.²²

Hiponatremia

U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) z hiponatremią. U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.²³

Hipokaliemia

Stosowanie produktu Ramidilan HCT można rozpocząć tylko po wyrównaniu hipokaliemii i współistniejącej hipomagnezemii dowolnego stopnia. Tiazydowe i pokrewne leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię lub nasilić istniejącą hipokaliemię.²⁴

Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, które przebiegają ze znaczną utratą potasu (takimi jak choroba nerek z utratą sodu lub przednerkowe [kardiogenne] zaburzenia czynności nerek).²⁵

Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (stężenie potasu <3,5 mmol/l) u pacjentów z grup ryzyka, takich jak:

• pacjenci w podeszłym wieku
• osoby niedożywione
• pacjenci przyjmujący wiele leków
• pacjenci z marskością wątroby, obrzękami i wodobrzuszem
• pacjenci z niewydolnością wieńcową
• pacjenci z niewydolnością serca²⁶

W tych przypadkach hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów naparstnicy na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca.²⁷

Ryzyko występuje również u pacjentów z wrodzonym lub spowodowanym przez leki wydłużonym odstępem QT w EKG. Hipokaliemia (podobnie jak bradykardia) sprzyja wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu, zwłaszcza w przypadku współistniejącej bradykardii.²⁸

Monitorowanie elektrolitów

Przed rozpoczęciem leczenia tiazydowymi lekami moczopędnymi zaleca się wyrównanie hipokaliemii i towarzyszącej jej hipomagnezemii dowolnego stopnia.²⁹

Pierwszą kontrolę stężenia potasu w osoczu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia, a następnie zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.³⁰

U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy kontrolować równowagę elektrolitową, zwłaszcza stężenie potasu.³¹

W przypadku długotrwałego leczenia stężenie potasu w surowicy należy kontrolować na początku terapii. W zależności od czynników ryzyka można rozważyć kontrolę do 3-4 tygodni, a następnie zaleca się regularne kontrole, szczególnie u pacjentów z grup ryzyka.³²

Stężenie sodu należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać lub nasilić istniejącą hiponatremię.³³

U osób ze znacznym zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy i/lub znacznym zmniejszeniem objętości krwi krążącej (co obserwuje się u pacjentów otrzymujących duże dawki leków moczopędnych), po rozpoczęciu stosowania hydrochlorotiazydu rzadko mogą wystąpić objawy niedociśnienia tętniczego.³⁴

Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego szczególnie istotne są regularne kontrole, które powinny być częstsze u pacjentów z grup ryzyka, np. osób w podeszłym wieku, zwłaszcza niedożywionych i u pacjentów z marskością wątroby.³⁵

Obserwowano pojedyncze przypadki hiponatremii z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Tiazydowe leki moczopędne należy stosować tylko po wyrównaniu objętości krwi krążącej. W przeciwnym razie leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza.³⁶

U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo kontrolować, czy nie występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, szczególnie stężenia potasu, sodu i magnezu.³⁷

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd. W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu.³⁸

Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić:

• regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany
• szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych
• ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV
• stosowanie odpowiedniej ochrony w przypadku narażenia na promieniowanie³⁹

Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu.⁴⁰

Zaburzenia hematologiczne

Rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii.⁴¹

Częstsze kontrole zaleca się:

• na początku leczenia
• u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek
• u pacjentów ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną)
• u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi⁴²