Właściwości farmakodynamiczne leku Ramidilan HCT

Produkt leczniczy Ramidilan HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny, oznaczonej kodem ATC: C09BX03. Lek stanowi połączenie trzech substancji czynnych o uzupełniających się mechanizmach działania: ramiprylu (inhibitora ACE), amlodypiny (antagonisty wapnia) oraz hydrochlorotiazydu (diuretyku tiazydowego). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych każdej z substancji czynnych wchodzących w skład produktu.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wykazuje działanie hamujące wobec enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Enzym ten odpowiada za przekształcenie angiotensyny I do angiotensyny II – substancji powodującej skurcz naczyń krwionośnych. Ponadto ramiprylat hamuje rozpad bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Podwójny mechanizm działania polegający na zmniejszonym tworzeniu angiotensyny II oraz zahamowaniu rozkładu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń krwionośnych.²

Angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat poprzez swoje działanie zmniejsza wydzielanie tego hormonu. Warto zaznaczyć, że skuteczność monoterapii inhibitorem ACE jest mniejsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co wiąże się zwykle z niską aktywnością reninową osocza w tej grupie chorych.³

Działania farmakodynamiczne ramiprylu

Stosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do znacznego zmniejszenia oporu w tętnicach obwodowych, przy czym nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w wielkości przesączania kłębuszkowego. Lek obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca.⁴

Charakterystyka działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu przedstawia się następująco:

• Początek działania po podaniu pojedynczej dawki leku obserwuje się po 1-2 godzinach od przyjęcia doustnego⁵
• Maksymalne działanie pojedynczej dawki występuje zwykle po 3-6 godzinach od doustnego podania⁶
• Efekt przeciwnadciśnieniowy pojedynczej dawki utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny⁷
• Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe przy ciągłym stosowaniu leku pojawia się po 3-4 tygodniach terapii⁸

Badania kliniczne wykazały, że efekt przeciwnadciśnieniowy ramiprylu utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (przez okres do 2 lat). Istotną cechą leku jest brak zjawiska nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego po jego odstawieniu (tzw. efektu „z odbicia”).⁹

Wyniki badań klinicznych dla inhibitorów ACE

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.¹⁰

W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie, a także pacjenci z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Wyniki badań nie wykazały istotnych korzyści w zakresie wpływu na funkcję nerek, układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.¹¹

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano większą liczbę przypadków zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek) w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.¹³

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych z grupy pochodnych dihydropirydyny (określanym również jako powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.¹⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika bezpośrednio z efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. W przypadku dławicy piersiowej, mechanizm działania amlodypiny nie został w pełni wyjaśniony, jednak dwa typy działań odgrywają istotną rolę w zmniejszaniu niedotlenienia mięśnia sercowego:¹⁵

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, prowadzące do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego), co redukuje obciążenie serca. Przy niezmienionej częstości akcji serca, takie zmniejszenie obciążenia powoduje obniżenie zużycia energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowania na tlen.¹⁶
2. Rozszerzenie głównych tętnic i tętniczek wieńcowych zarówno w obszarach niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem, co zwiększa podaż tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala).¹⁷

Działania farmakodynamiczne amlodypiny

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie znaczące obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, utrzymujące się przez całą dobę. Dzięki powolnemu początkowi działania, podanie amlodypiny nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego.¹⁸

W przypadku pacjentów z dławicą piersiową, dawkowanie amlodypiny raz na dobę przynosi następujące korzyści kliniczne:¹⁹

• Zwiększenie całkowitego czasu wysiłku
• Opóźnienie wystąpienia bólu dławicowego
• Opóźnienie wystąpienia jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST
• Zmniejszenie częstości napadów dławicy piersiowej
• Redukcja zużycia tabletek glicerolu triazotanu (nitrogliceryny)

Istotną zaletą amlodypiny jest brak niekorzystnego wpływu na metabolizm i profil lipidowy osocza, co umożliwia jej stosowanie u pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca i dna moczanowa.²⁰

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tiazydów nie został w pełni poznany, jednak wiadomo, że związki te hamują wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanalikach dystalnych nerek. Prowadzi to do wydalania około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz wydalania chlorków w równoważnych ilościach.²¹

Zwiększone wydalanie jonów prowadzi do wzrostu diurezy w wyniku osmotycznego wiązania wody. Ponadto, hydrochlorotiazyd zwiększa wydalanie potasu i magnezu, jednocześnie zmniejszając wydalanie kwasu moczowego. Duże dawki hydrochlorotiazydu mogą hamować aktywność anhydrazy węglowej, co zwiększa wydalanie wodorowęglanów i powoduje alkalizację moczu, choć wpływ równowagi kwasowo-zasadowej na działanie saluretyczne hydrochlorotiazydu jest nieznaczny.²²

Na początku terapii hydrochlorotiazydem obserwuje się zmniejszenie przesączania kłębuszkowego. Długotrwałe leczenie prowadzi do zmniejszenia wydalania nerkowego wapnia, co może skutkować hiperkalcemią.²³

Potencjalne mechanizmy odpowiedzialne za działanie przeciwnadciśnieniowe hydrochlorotiazydu obejmują:²⁴

• Wpływ na bilans sodowy
• Zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza
• Zmianę w nerkowym oporze naczyniowym
• Zmniejszoną reaktywność na noradrenalinę i angiotensynę II

Dyskutuje się również mechanizm zmniejszenia oporu naczyń obwodowych, prawdopodobnie wynikający z obniżenia stężenia sodu w ściankach naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszonej wrażliwości naczyń na działanie noradrenaliny.²⁵

Hydrochlorotiazyd a ryzyko nowotworów skóry

Badania epidemiologiczne wykazały istnienie związku między stosowaniem hydrochlorotiazydu a zwiększonym ryzykiem rozwoju nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). Zależność ta ma charakter kumulacyjny i jest zależna od dawki leku.²⁶

W jednym z badań epidemiologicznych analizowano 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadków kontrolnych. Wyniki badania wskazują, że przyjmowanie dużych dawek hydrochlorotiazydu (dawka skumulowana ≥50 000 mg) wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia BCC (skorygowany iloraz szans [OR] = 1,29; 95% CI: 1,23-1,35) oraz SCC (skorygowany OR = 3,98; 95% CI: 3,68-4,31).²⁷

Inne badanie wskazało na możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów wargi (SCC). W badaniu tym analizowano 633 przypadki nowotworu wargi, którym przyporządkowano 63 067 przypadków kontrolnych, stosując strategię doboru próby z grupy ryzyka. Zaobserwowano wyraźną zależność między skumulowaną dawką a reakcją:²⁸

Parametry działania hydrochlorotiazydu

Profil działania hydrochlorotiazydu charakteryzuje się następującymi parametrami:²⁹

• Początek działania moczopędnego: po 2 godzinach od podania
• Maksymalne działanie moczopędne: po około 4 godzinach od podania
• Utrzymywanie się działania moczopędnego: przez 6-12 godzin
• Początek działania przeciwnadciśnieniowego: po 3-4 dniach
• Utrzymywanie się działania przeciwnadciśnieniowego: do 1 tygodnia po przerwaniu leczenia

Podczas długotrwałego stosowania hydrochlorotiazydu u większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe jest zależne od dawki w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 50-75 mg. Hipotensyjnemu działaniu leku towarzyszy niewielki wzrost frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych oraz aktywności reninowej osocza.³⁰

Należy podkreślić, że po przekroczeniu pewnej dawki, działanie terapeutyczne tiazydowych leków moczopędnych nie ulega zwiększeniu, natomiast nasilają się działania niepożądane. Z tego powodu nie zaleca się zwiększania dawki ponad zalecane dawkowanie w przypadku braku skuteczności leczenia.³¹

Ograniczenia stosowania hydrochlorotiazydu

Warto odnotować dodatkowe właściwości farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu istotne klinicznie:<sup data-drug="Ramidilan HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Hydrochlorotiazyd nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 1,8 mg/100 mL).”>32

• U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu
• Lek nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, u których klirens kreatyniny wynosi 1,8 mg/100 mL

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Decyzja ta wynika z braku znaczącej korzyści terapeutycznej tej złożonej terapii w porównaniu z istniejącymi metodami leczenia nadciśnienia u pacjentów pediatrycznych.³³