Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku RABADA

Lek RABADA zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol fumaran oraz ramipryl. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu składników, uzyskane w trakcie badań laboratoryjnych i na modelach zwierzęcych.

Badania przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa oraz konwencjonalne badania dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego bisoprololu nie wykazały żadnych szczególnych zagrożeń dla człowieka¹.

W zakresie wpływu na reprodukcję, bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne zwierząt laboratoryjnych².

Należy jednak zaznaczyć, że bisoprolol, podobnie jak inne beta-adrenolityki, stosowany w dużych dawkach wywierał działanie toksyczne na ciężarne samice, co objawiało się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i redukcją masy ciała. Obserwowano również toksyczny wpływ na zarodek i płód, manifestujący się poprzez:³

• zwiększoną częstość resorpcji płodu
• zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa
• opóźniony rozwój fizyczny

Istotne jest podkreślenie, że w przeprowadzonych badaniach bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował wad rozwojowych u płodów⁴.

Badania przedkliniczne dotyczące ramiprylu

W ocenie ostrej toksyczności ramiprylu nie stwierdzono działania toksycznego po podaniu doustnym u gryzoni i psów⁵.

Przeprowadzono również badania z przewlekłym podawaniem ramiprylu w formie doustnej u szczurów, psów i małp. U wszystkich trzech gatunków obserwowano zmiany stężenia elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi⁶.

U psów i małp po podaniu ramiprylu w wysokiej dawce 250 mg/kg/dobę wykazano znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest efektem farmakodynamicznym tego leku i wiąże się z jego mechanizmem działania jako inhibitora konwertazy angiotensyny⁷.

W badaniach tolerancji przewlekłego podawania ustalono, że szczury, psy i małpy dobrze tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio 2, 2,5 i 8 mg/kg/dobę, przy których nie obserwowano szkodliwego działania⁸.

Szczególną uwagę zwrócono na wpływ ramiprylu na rozwój nerek. U bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek⁹. Również podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura podczas ciąży i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa¹⁰.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję prowadzone na szczurach, królikach i małpach nie wykazały teratogennych właściwości ramiprylu¹¹. Płodność nie uległa zmniejszeniu ani u samic, ani u samców szczura¹².

Przeprowadzono również szczegółowe badania mutagenności z zastosowaniem różnych systemów badawczych, które nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych ramiprylu¹³.

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy RABADA zawiera znane substancje czynne: bisoprolol i ramipryl. Lek będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, w związku z czym nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego¹⁴.

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla obu substancji czynnych zawartych w preparacie RABADA – bisoprololu fumaranu i ramiprylu – wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Wykazano brak potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz teratogennego dla obu substancji. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne działanie ramiprylu na rozwijające się nerki, zwłaszcza w okresie organogenezy.