Właściwości farmakodynamiczne leku RABADA – Mechanizm działania

Produkt leczniczy RABADA charakteryzuje się synergistycznym działaniem przeciwnadciśnieniowym dzięki połączeniu dwóch substancji aktywnych: bisoprololu fumaranu oraz ramiprylu. Każda z tych substancji działa poprzez odmienny mechanizm farmakologiczny, co pozwala na skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego i chorób sercowo-naczyniowych.¹

Bisoprolol

Bisoprolol jest selektywnym antagonistą receptorów beta1-adrenergicznych (beta-adrenolitykiem) o dużej wybiórczości, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Charakteryzuje się niewielkim powinowactwem do receptorów beta2 znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń krwionośnych, jak również do receptorów beta2 odpowiedzialnych za regulację metaboliczną.²

Ta wysoka selektywność sprawia, że bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta2. Jego wybiórcze działanie na receptory beta1-adrenergiczne utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych, co przekłada się na korzystny profil bezpieczeństwa.³

Ramipryl

Ramipryl jest prolekiem, który w organizmie ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Ramiprylat działa poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II). Ten enzym katalizuje w osoczu i tkankach dwa kluczowe procesy:⁴

• Konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji silnie zwężającej naczynia krwionośne
• Rozpad bradykininy – związku rozszerzającego naczynia krwionośne

Hamowanie tych procesów prowadzi do zmniejszenia wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu.⁵

Warto zauważyć, że przeciętna odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, co związane jest z niższą aktywnością reniny u tych osób.⁶

Działanie farmakodynamiczne

Bisoprolol

Działanie farmakodynamiczne bisoprololu charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami. Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Maksymalne działanie terapeutyczne osiąga po 3-4 godzinach od podania, a dzięki długiemu okresowi półtrwania wynoszącemu 10-12 godzin, substancja aktywna utrzymuje swoje działanie przez całą dobę.⁷

Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy bisoprololu obserwuje się zazwyczaj po 2 tygodniach stosowania. Przy doraźnym podawaniu pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość akcji serca i objętość wyrzutową, co prowadzi do redukcji pojemności minutowej serca oraz zużycia tlenu.⁸

Podczas długotrwałego podawania początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Uważa się, że mechanizmem odpowiedzialnym za przeciwnadciśnieniowe działanie beta-adrenolityków jest zmniejszenie aktywności reninowej osocza.⁹

Kluczowym działaniem terapeutycznym bisoprololu jest blokowanie receptorów beta-adrenergicznych w sercu, co hamuje reakcję na pobudzenie współczulne. Skutkuje to zwolnieniem czynności serca i osłabieniem kurczliwości, prowadząc do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen – efekt szczególnie korzystny w dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.¹⁰

Ramipryl

W nadciśnieniu tętniczym podanie ramiprylu prowadzi do wyraźnego zmniejszenia obwodowego oporu tętniczego. Na ogół nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani we wskaźniku przesączania kłębuszkowego. Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża ciśnienie zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.¹¹

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu staje się zauważalne po 1-2 godzinach, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Efekt terapeutyczny pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny, co umożliwia podawanie leku raz na dobę.¹²

Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy w terapii długoterminowej ramipryl osiąga zazwyczaj po 3-4 tygodniach stosowania. Wykazano, że działanie to utrzymuje się na stałym poziomie przez cały okres leczenia długoterminowego, nawet do 2 lat.¹³

Istotną zaletą ramiprylu jest fakt, że nagłe odstawienie leku nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego (zjawiska „z odbicia”).¹⁴

W niewydolności serca ramipryl wykazuje skuteczność jako uzupełnienie standardowego leczenia diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi u pacjentów z niewydolnością klasy II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Korzystne działanie ramiprylu na hemodynamikę serca obejmuje:¹⁵

• Obniżenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego
• Zmniejszenie aktywacji neuroendokrynnej

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bisoprolol – badania kliniczne

Skuteczność kliniczną bisoprololu potwierdzono w dwóch kluczowych badaniach klinicznych: CIBIS II i CIBIS III.

W badaniu CIBIS II uczestniczyło 2647 pacjentów z niewydolnością serca, w tym 83% (N=2202) z niewydolnością klasy III według NYHA i 17% (N=445) z niewydolnością klasy IV. U wszystkich pacjentów występowała stabilna objawowa skurczowa niewydolność serca z frakcją wyrzutową ≤35% potwierdzoną echokardiograficznie. Wyniki badania wykazały:¹⁶

• Zmniejszenie całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (redukcja względna o 34%)
• Zmniejszenie częstości nagłych zgonów z 6,3% do 3,6% (redukcja względna o 44%)
• Zmniejszenie liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca z 17,6% do 12% (redukcja względna o 36%)
• Istotną poprawę stanu czynnościowego według klasyfikacji NYHA

Podczas inicjowania leczenia i dostosowywania dawki bisoprololu obserwowano hospitalizacje z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednak częstość tych zdarzeń nie była wyższa niż w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%).¹⁷

W badaniu CIBIS III wzięło udział 1010 pacjentów w wieku ≥65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (CHF, klasa II lub III wg NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, którzy wcześniej nie byli leczeni inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami lub antagonistami receptora angiotensyny.¹⁸

Pacjenci otrzymywali bisoprolol w skojarzeniu z enalaprylem przez 6 do 24 miesięcy, po początkowym 6-miesięcznym okresie monoterapii jednym z tych leków. Mimo że obserwowano tendencję do częstszego występowania zaostrzenia CHF podczas leczenia początkowego bisoprololem, analiza zgodna z protokołem badania nie wykazała równorzędności tej strategii w porównaniu do rozpoczynania terapii od enalaprilu.¹⁹

Oba sposoby rozpoczynania leczenia CHF charakteryzowała jednak podobna częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon i hospitalizacja) na zakończenie badania – 32,4% w grupie początkowo leczonej bisoprololem w porównaniu do 33,1% w grupie, która zaczynała od enalaprilu. Badanie to potwierdziło, że bisoprolol może być stosowany również u osób w podeszłym wieku z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.²⁰

Ramipryl – badania kliniczne

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została potwierdzona zarówno w badaniach nieporównawczych prowadzonych na dużą skalę w praktyce ogólnej, jak i w ściślej kontrolowanych badaniach klinicznych. U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym obserwowano prawidłową odpowiedź na leczenie ramiprylam w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę.²¹

Odsetek pozytywnych odpowiedzi na monoterapię ramiprylam jest niższy (około 40%) u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem, jednak efekt hipotensyjny można wzmocnić poprzez dodanie leku moczopędnego. Co istotne, stosowanie inhibitora ACE w skojarzeniu z tiazydem zmniejsza również ryzyko hipokaliemii wywoływanej przez leki diuretyczne.²²

Pojedyncza dawka ramiprylu w zakresie 2,5-20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie zaburzając przy tym prawidłowych dobowych wahań ciśnienia ani częstości akcji serca.²³

Skuteczność działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu utrzymuje się również u pacjentów z cukrzycą. Dane wskazują ponadto, że lek ma korzystny wpływ na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Ramipryl wykazuje także działanie zmniejszające przerost lewej komory. Ważną obserwacją kliniczną jest bardzo dobra tolerancja leku – z powodu nietolerancji leczenie przerywa maksymalnie 5% pacjentów.²⁴

W przypadku niewydolności serca korzystne działanie ramiprylu obejmuje:²⁵

• Zmniejszenie obciążenia następczego, co zwiększa objętość wyrzutową komór i poprawia frakcję wyrzutową
• Zmniejszenie obciążenia wstępnego, co redukuje przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki
• Poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki obniżeniu obciążenia następczego i wstępnego
• Zapobieganie wywoływanej przez angiotensynę II szkodliwej przebudowie mięśnia sercowego

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca stosowanie pojedynczej doustnej dawki ramiprylu 5 mg lub 10 mg wykazało korzystne efekty hemodynamiczne poprzez zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, co skutkowało odruchowym wzrostem pojemności minutowej serca.²⁶

Wykazano również, że ramipryl jest skuteczny u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, pomagając ograniczyć szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale. Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) przeprowadzone na dużą skalę wykazało, że ramipryl w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.²⁷

Korzystny efekt ramiprylu był zauważalny już po 30 dniach leczenia i wydawał się szczególnie wyraźny u pacjentów z cięższymi uszkodzeniami komór po zawale.²⁸

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym / nefroprotekcja

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) było badaniem prewencyjnym z kontrolą placebo, które objęło ponad 9200 pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej. W badaniu uczestniczyły dwie główne grupy pacjentów:²⁹

1. Pacjenci po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych)
2. Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu)

Wyniki badania wykazały, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu – każdego z tych zdarzeń z osobna oraz wszystkich łącznie (złożony pierwszorzędowy punkt końcowy).³⁰

Dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dane pochodzące z dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) dostarczyły istotnych informacji na temat równoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.³¹

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³²

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.³³

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.³⁴

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.³⁵

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo obserwowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym:³⁶

• Zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem samoistnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dostosowane tak, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu w osoczu odpowiadające stężeniu osiąganemu u osób dorosłych po podaniu dawek: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.³⁷

Po 4 tygodniach leczenia ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego (pierwszorzędowy punkt końcowy), natomiast w największej dawce obniżał ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średnich lub dużych dawkach istotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.³⁸

W kolejnym 4-tygodniowym randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w którym uczestniczyło 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym), nie zaobserwowano istotnego efektu terapeutycznego. Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech badanych zakresów dawek ramiprylu: dawek małych (0,625 mg – 2,5 mg), dawek średnich (2,5 mg – 10 mg) lub dawek dużych (5 mg – 20 mg), przeliczanych odpowiednio do masy ciała.³⁹

Badania te wykazały, że w przypadku ramiprylu nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki u dzieci, co sugeruje potrzebę indywidualnego dostosowania terapii w tej grupie wiekowej.⁴⁰