Właściwości farmakokinetyczne
RABADA 10 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku RABADA

Produkt leczniczy RABADA to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: ramipryl oraz bisoprololu fumaran. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych obu składników.¹

Bisoprolol – farmakokinetyka

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem (>90%) z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia w wątrobie (około 10-15%), jego biodostępność jest wysoka i wynosi około 85-90%. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność leku. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2-3 godzinach od przyjęcia leku. Warto zaznaczyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach są zależne od pH środowiska i mogą ulegać zmianom.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin. Opisywano też jednak, że szybkość/zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może się zmieniać.”>2}

Badania kliniczne wykazały, że po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu wynoszące około 31,86 ng/ml było osiągane po około 2 godzinach.³

Dystrybucja bisoprololu

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,2 l/kg masy ciała. Lek wiąże się z białkami osocza w ograniczonym stopniu – około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania nerkowego wynosi 1:1. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że bisoprolol jest szybko i w znacznym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. Penetracja leku przez barierę krew-mózg jest ograniczona w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami, takimi jak metoprolol czy propranolol.⁴

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się umiarkowaną rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W procesie metabolizmu bisoprololu zidentyfikowano wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Lek jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do nieczynnych metabolitów, a także przez CYP2D6, choć ten drugi szlak metaboliczny nie wydaje się mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Po O-dealkilacji następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. U człowieka te 3 metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Bisoprolol nie podlega stereoselektywnemu metabolizmowi ani nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania, który jest charakterystyczny dla polimorfizmu debryzochiny.⁶

Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym – wykazuje umiarkowany klirens wątrobowy i niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁷

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest eliminowany z organizmu dwiema głównymi drogami: 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, natomiast pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki.⁸

Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/h. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność terapeutyczną przy stosowaniu pojedynczej dawki dobowej. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁹

Liniowość farmakokinetyki bisoprololu

Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i jest niezależna od wieku pacjenta. Stężenia leku w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg.¹⁰

Farmakokinetyka bisoprololu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały, że okres półtrwania w fazie eliminacji po 7 dniach stosowania bisoprololu w dawce 10 mg na dobę wynosił 13,5 godziny. Maksymalne stężenie w surowicy osiągało wartość 62 g/l (dla porównania u zdrowych ochotników wynosiło 36 g/l). Zaobserwowane zmiany nie prowadziły jednak do klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych leku.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów dializowanych, którzy przez 12 tygodni otrzymywali bisoprolol w dawce 2,5 mg lub 5 mg na dobę z powodu nadciśnienia, zaobserwowano istotne wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników. Co ciekawe, maksymalne stężenie (Cmax) bisoprololu u pacjentów otrzymujących dawkę 2,5 mg było niemal równe Cmax obserwowanemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.¹²

Klirens po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu wykazuje dodatnią korelację z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega zmianom o istotnym znaczeniu klinicznym u osób w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) obserwuje się zwiększone stężenie bisoprololu w osoczu oraz wydłużony okres półtrwania w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym dla dawki dobowej 10 mg wynosi 64±21 ng/ml, a okres półtrwania wydłuża się do 17±5 godzin.¹⁵

Ramipryl – farmakokinetyka

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego i osiąga stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się istotnie w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność ramiprylatu, który jest jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, po podaniu doustnym dawek 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%.¹⁶

Ramiprylat osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁷

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, podczas gdy ramiprylat w około 56%. Ramiprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny (ACE) z wysokim powinowactwem w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiąga równowagę. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi.¹⁸

Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 l, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 l.¹⁹

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, ramiprylatu, za pomocą karboksyloesteraz. Ponadto przekształcany jest do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu, jednak wszystkie te metabolity są nieaktywne farmakologicznie.²⁰

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o niewchłoniętym leku. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.²¹

Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. W początkowej, szybkiej fazie spadku, odpowiadającej dystrybucji leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny. Ze względu na silne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację z połączenia z enzymem, ramiprylat charakteryzuje się dwoma fazami eliminacji: w pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin, natomiast w końcowej fazie eliminacji okres półtrwania jest znacznie wydłużony i wynosi ponad 50 godzin. ^{50 godzin.”>22}

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.²³

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin w przypadku dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta związana jest z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu.²⁴

Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²⁵

Liniowość farmakokinetyki ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazuje liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie.²⁶

Zaobserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby miała jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²⁷

Farmakokinetyka ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, co prowadzi do zwiększenia stężenia ramiprylu w osoczu. Jednak maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się od tych, które występują u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Powoduje to zwiększenie stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁹

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się go w mleku matki. Wpływ wielokrotnego podawania dawek na przenikanie leku do mleka nie jest jednak znany.³⁰

Osoby w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe niż u młodszych osób. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników, jednak odzysk z moczu nie różnił się od tego u młodszych ochotników.³¹

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były generalnie podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Jednakże opisywano także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w zaawansowanym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).³²

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin.³³

Klirens ramiprylatu wykazuje silną korelację z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.<sup data-drug="RABADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 34

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom powodowała natomiast uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.³⁵

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 h, a okres półtrwania wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu osiągało wartość 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz., a okres półtrwania dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz.³⁶

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności konwertazy angiotensyny, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny.³⁷

Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie ramiprylatu nie uległo zmniejszeniu, lecz zostało spowolnione. Wyniki te wskazują, że u pacjentów z niewydolnością serca odpowiednia może być mniejsza dawka, z indywidualnym dostosowywaniem początkowym (1,25-2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.³⁸

Rasa

Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras.³⁹