Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna produktu leczniczego Quator, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach wzwodu (kod ATC: G04BE08). Charakteryzuje się on specyficznym mechanizmem działania i szerokim spektrum zastosowań klinicznych, co potwierdzono w licznych badaniach farmakodynamicznych i klinicznych.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest silnym, selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za degradację cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Mechanizm działania tadalafilu różni się w zależności od leczonego schorzenia:²

• W zaburzeniach erekcji – podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co przy jednoczesnym zahamowaniu aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Konsekwencją tego jest relaksacja mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co umożliwia wystąpienie erekcji. Warto podkreślić, że tadalafil wykazuje skuteczność tylko przy obecności stymulacji seksualnej.³
• W łagodnym rozroście gruczołu krokowego – hamowanie PDE5 powoduje zwiększenie stężenia cGMP w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza i naczyniach krwionośnych zaopatrujących te narządy. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co prowadzi do łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Dodatkowo ten mechanizm może być wzmacniany przez hamowanie aktywności nerwu doprowadzającego pęcherza oraz bezpośrednią relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.⁴
• W tętniczym nadciśnieniu płucnym – schorzenie to wiąże się z zaburzeniem uwalniania tlenku azotu przez śródbłonek naczyń, co prowadzi do zmniejszenia stężenia cGMP w mięśniówce gładkiej naczyń płucnych. PDE5 jest główną fosfodiesterazą w naczyniach płucnych, a jej zahamowanie przez tadalafil podwyższa stężenie cGMP. Efektem jest rozluźnienie mięśniówki gładkiej naczyń płucnych i rozszerzenie łożyska naczyniowego płuc.⁵

Selektywność względem PDE5

Badania in vitro wykazały, że tadalafil charakteryzuje się wysoką selektywnością w stosunku do PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy. Ta specyficzność działania ma istotne znaczenie kliniczne i wpływa na profil bezpieczeństwa leku:⁶

• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>7}
• Tadalafil wykazuje >10 000-krotnie wyższą selektywność wobec PDE5 niż PDE3 – enzymu występującego w sercu i naczyniach krwionośnych. Jest to niezwykle istotne klinicznie, ponieważ PDE3 to enzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>8}
• Tadalafil wykazuje około 700-krotnie wyższe powinowactwo do PDE5 niż do PDE6 – enzymu znajdującego się w siatkówce i odpowiedzialnego za odbieranie bodźców świetlnych.⁹
• Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>10}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zaburzenia erekcji

Skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, oceniających zarówno stosowanie doraźne, jak i przewlekłe podawanie leku:

Stosowanie doraźne

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 pacjentów ambulatoryjnych oceniano czas działania tadalafilu przyjmowanego w razie potrzeby. Wykazano, że lek znacząco poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku płciowego przez okres do 36 godzin od zażycia. Co istotne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego była obserwowana już po 16 minutach od przyjęcia tadalafilu.¹¹

W 16 różnych badaniach klinicznych, obejmujących 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim), różnej etiologii, w wieku 21-86 lat i różnym pochodzeniu etnicznym, oceniano skuteczność tadalafilu w dawkach od 2 do 100 mg. Większość pacjentów zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok. W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w populacji ogólnej, poprawę erekcji zgłosiło 81% pacjentów przyjmujących tadalafil, w porównaniu z 35% w grupie placebo.¹²

Tadalafil wykazał skuteczność u pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu:

W podstawowych badaniach skuteczności w grupie pacjentów stosujących tadalafil, 75% stosunków płciowych było udanych w porównaniu z 32% w grupie placebo.¹³

Stosowanie codzienne

Przeprowadzono również badania kliniczne oceniające skuteczność tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. W trzech takich badaniach uczestniczyło 853 pacjentów w wieku 21-82 lat, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu i o różnej etiologii. W dwóch podstawowych badaniach oceniających skuteczność w populacjach ogólnych, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił odpowiednio 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg, 50% dla tadalafilu 2,5 mg, w porównaniu z 31% i 37% w przypadku placebo.¹⁴

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji w przebiegu cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił odpowiednio 41% i 46% dla tadalafilu 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo.¹⁵

Szczególnie interesujące są wyniki badania obejmującego 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy przyjmującej placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia wynosił 68% w grupie pacjentów przyjmujących tadalafil i 52% w grupie pacjentów przyjmujących placebo.¹⁶

Łagodny rozrost gruczołu krokowego

Skuteczność tadalafilu w łagodnym rozroście gruczołu krokowego oceniano w 4 badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, w których uczestniczyło ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi tego schorzenia. Poprawa wyników wyrażona w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS) w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 5 mg w czterech badaniach wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3, podczas gdy w grupie placebo -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2.¹⁷

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że poprawa wyników w międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego wystąpiła już po pierwszym tygodniu terapii. W jednym z badań, gdzie jako aktywny komparator stosowano tamsulozynę w dawce 0,4 mg, poprawa wyników w skali IPSS dla tadalafilu 5 mg, tamsuolozyny i placebo wynosiła odpowiednio -6,3, -5,7 i -4,2.¹⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH)

Skuteczność tadalafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym uczestniczyło 405 pacjentów. W badaniu dopuszczano jednoczesne stosowanie bozentanu (w stałej dawce podtrzymującej do 125 mg dwa razy na dobę), a także długotrwałe przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych, digoksyny, leków moczopędnych i tlenoterapii.¹⁹

Charakterystyka populacji badanej była następująca:

• Ponad połowa (53,3%) pacjentów przyjmowała jednocześnie bozentan
• Wiek pacjentów: od 14 do 90 lat (średnio 54 lata)
• Większość pacjentów była rasy kaukaskiej (80,5%) i płci żeńskiej (78,3%)
• W etiologii PAH przeważało idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne (61,0%) oraz nadciśnienie płucne związane z kolagenowym schorzeniem naczyń (23,5%)
• Większość uczestników zaliczono do klasy III (65,2%) i II (32,1%) według klasyfikacji czynnościowej WHO
• Średnia wyjściowa odległość przebyta podczas testu 6-minutowego marszu (6MWD) wynosiła 343,6 metra²⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu po 16 tygodniach w porównaniu z wynikiem wyjściowym. Jedynie w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 40 mg osiągnięto istotną statystycznie poprawę – zwiększenie mediany dystansu w teście 6MWD po skorygowaniu względem placebo wyniosło 26 metrów (p=0,0004; 95% CI: 9,5; 44,0; predefiniowana metoda Hodgesa-Lehmanna), co odpowiadało średniej poprawie o 33 metry (95% CI: 15,2; 50,3).²¹

Poprawa wyników w teście marszowym była widoczna już od 8. tygodnia leczenia. Wykazano również istotną poprawę (p<0,01) wyników testu 6MWD w 12. tygodniu, nawet gdy poproszono pacjentów o opóźnienie pory przyjęcia badanego produktu leczniczego, aby uzyskać minimalne stężenie substancji czynnej.<sup data-drug="Quator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa wyników w teście marszowym widoczna była od 8. tygodnia leczenia. Wykazano istotną poprawę (p22

Analiza w podgrupach wykazała zróżnicowaną skuteczność tadalafilu w zależności od jednoczesnego stosowania bozentanu:

• U pacjentów przyjmujących tadalafil w dawce 40 mg w uzupełnieniu do schematu leczenia bozentanem (n=39), zwiększenie mediany dystansu w teście 6MWD po skorygowaniu względem placebo wyniosło 17 metrów (p=0,09; 95% CI: -7,1; 43,0; metoda Hodgesa-Lehmanna), co odpowiadało średniej poprawie o 23 metry (95% CI; -2,4; 47,8).²³
• U pacjentów przyjmujących tylko tadalafil w dawce 40 mg (n=37), zwiększenie mediany dystansu w teście 6MWD po skorygowaniu względem placebo wyniosło 39 metrów (p<0,01; 95% CI: 13,0; 66,0; metoda Hodgesa-Lehmanna), co odpowiadało średniej poprawie o 44 metry (95% CI: 19,7; 69,0).<sup data-drug="Quator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="i 39 metrów (p24

Odsetek pacjentów, u których stwierdzono poprawę wyniku według klasyfikacji czynnościowej WHO w 16. tygodniu był podobny w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 40 mg i w grupie placebo (23% vs 21%). Istotne jest jednak, że odsetek pacjentów, u których stwierdzono pogorszenie stanu klinicznego w 16. tygodniu był znacząco mniejszy w grupie otrzymującej tadalafil 40 mg (5%; 4 z 79 pacjentów) niż w grupie placebo (16%; 13 z 82 pacjentów).²⁵

W skali Borga oceniającej nasilenie duszności, zmiany wyników były małe i nieistotne statystycznie zarówno w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 40 mg, jak i placebo.²⁶

Jakość życia i parametry hemodynamiczne w PAH

Leczenie tadalafilem 40 mg wiązało się z istotną poprawą jakości życia pacjentów z PAH w następujących obszarach:

• Skala SF-36: poprawa dotycząca aktywności fizycznej, ról społecznych zależnych od wydolności fizycznej, dolegliwości bólowych, ogólnego stanu zdrowia, witalności i funkcjonowania społecznego (bez poprawy w zakresie ról społecznych zależnych od kondycji emocjonalnej i stanu zdrowia psychicznego)²⁷
• Skala EuroQol (EQ-5D): poprawa wyników w wersji amerykańskiej (USA) i brytyjskiej (UK), obejmującej takie obszary jak: możliwość poruszania się, dbania o siebie, wykonywania zwykłych czynności, odczuwanie bólu/dolegliwości, nasilenia lęku/depresji, a także w wizualnej skali analogowej (VAS)²⁸

U 93 pacjentów przeprowadzono także ocenę parametrów hemodynamicznych układu krążeniowo-oddechowego. Leczenie tadalafilem w dawce 40 mg powodowało:

• Zwiększenie pojemności minutowej serca o 0,6 l/min
• Zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej o 4,3 mmHg
• Zmniejszenie oporu w naczyniach płucnych o 209 dyn.s/cm5

Wszystkie te zmiany były istotne statystycznie w porównaniu ze stanem wyjściowym (p<0,05). Należy jednak zaznaczyć, że w analizie post hoc wykazano, że zmiany parametrów hemodynamicznych układu sercowo-naczyniowego w grupie leczonej tadalafilem 40 mg nie różniły się istotnie od wyników uzyskanych w grupie placebo.<sup data-drug="Quator" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 93 pacjentów przeprowadzono ocenę parametrów hemodynamicznych układu krążeniowo-oddechowego. Leczenie tadalafilem w dawce 40 mg powodowało zwiększenie pojemności minutowej serca (0,6 l/min), zmniejszenie ciśnienia w tętnicy płucnej (-4,3 mmHg) i oporu w naczyniach płucnych (-209 dyn.s/cm5) w porównaniu ze stanem wyjściowym (p29

Długotrwałe leczenie PAH

357 pacjentów, którzy brali udział w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, zostało włączonych do długoterminowej fazy przedłużonej tego badania. 311 z tych pacjentów otrzymywało tadalafil przez co najmniej 6 miesięcy, a 293 przez 1 rok (mediana ekspozycji 365 dni; zakres od 2 do 415 dni). U pacjentów, dla których dostępne są dane, wskaźnik przeżycia po 1 roku wynosił 96,4%.³⁰

Dodatkowo, u pacjentów leczonych tadalafilem przez 1 rok, wynik uzyskiwany w teście 6-minutowego marszu oraz ocena w klasyfikacji czynnościowej WHO utrzymywały się na stałym poziomie, co świadczy o trwałości efektu terapeutycznego.³¹

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem. Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, w którym uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy.³²

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielano do grupy otrzymującej codziennie tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc., grupy otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. lub grupy otrzymującej placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD).³³

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku 6MWD. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła:

• -51,0 metrów w grupie placebo
• -64,7 metrów w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg mc. (p = 0,307 vs placebo)
• -59,1 metrów w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg mc. (p = 0,538 vs placebo)³⁴

Ponadto, nie znaleziono żadnych dowodów na skuteczność tadalafilu w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.³⁵

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji i tętniczego nadciśnienia płucnego.³⁶