Właściwości farmakokinetyczne tadalafilu

Lek Quator, zawierający substancję czynną tadalafil, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów, jakim podlega tadalafil w organizmie, z uwzględnieniem różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Tadalafil wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest średnio po 2 godzinach od przyjęcia leku. Warto zauważyć, że bezwzględna dostępność biologiczna tadalafilu po podaniu doustnym nie została jednoznacznie określona.²

Istotną cechą tadalafilu jest brak wpływu pokarmu na szybkość i stopień jego wchłaniania, co pozwala na stosowanie leku niezależnie od posiłków. Podobnie, pora dnia (rano czy wieczorem), w której przyjmowany jest lek, nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na parametry wchłaniania.³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tadalafilu wynosi średnio około 77 litrów, co świadczy o rozległym rozmieszczaniu substancji w tkankach organizmu. W stężeniach terapeutycznych aż 94% tadalafilu jest związane z białkami osocza. Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na stopień wiązania leku z białkami.⁴

Z klinicznego punktu widzenia ważne jest, że mniej niż 0,0005% podanej dawki leku pojawia się w nasieniu u zdrowych osób, co ma znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania.⁵

Metabolizm

Tadalafil podlega metabolizmowi głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem wykrywanym w krwioobiegu jest glukuronian metylokatecholu. Istotne jest, że ten metabolit wykazuje aktywność biologiczną co najmniej 13 000 razy słabszą w stosunku do PDE5 niż związek macierzysty. Przy obserwowanych stężeniach metabolit ten nie wykazuje klinicznie istotnej aktywności farmakologicznej.⁶

Eliminacja

U osób zdrowych średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 3,4 l/godzinę, a średni okres półtrwania to 16 godzin. Tadalafil jest wydalany przede wszystkim w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z kałem (około 61% dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki).⁷

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg ekspozycja (AUC) na tadalafil u zdrowych osób zwiększa się proporcjonalnie do dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki. Przy wyższych dawkach (20-40 mg) obserwuje się mniej proporcjonalne zwiększenie ekspozycji. Przy podawaniu tadalafilu w dawce 20 mg i 40 mg raz na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 5 dni, a ekspozycja jest wówczas około 1,5 raza większa niż po podaniu pojedynczej dawki.⁸

Farmakokinetyka populacyjna

Profil farmakokinetyczny tadalafilu u pacjentów z zaburzeniami erekcji jest zbliżony do obserwowanego u osób bez takich zaburzeń.⁹

W przypadku pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie przyjmujących jednocześnie bozentanu, średnia ekspozycja na tadalafil w stanie stacjonarnym po dawce 40 mg była o 26% większa w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie odnotowano jednak klinicznie istotnych różnic w stężeniu maksymalnym (C_max). Wyniki wskazują na niższy klirens tadalafilu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w porównaniu do osób zdrowych.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w wieku 65 lat i powyżej obserwuje się zmniejszony klirens tadalafilu po podaniu doustnym, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji (AUC) o 25% w porównaniu z osobami w wieku 19-45 lat, które otrzymały dawkę 10 mg. Ta różnica związana z wiekiem nie jest jednak klinicznie istotna i nie wymaga modyfikacji dawkowania.¹¹

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniach farmakologicznych po podaniu pojedynczej dawki tadalafilu (5-20 mg) stwierdzono, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 51-80 ml/min) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 31-50 ml/min), a także u osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, ekspozycja (AUC) na tadalafil była dwukrotnie większa niż u osób zdrowych.¹²

U pacjentów poddawanych hemodializie, stężenie maksymalne (C_max) było o 41% większe w porównaniu do osób zdrowych. Hemodializa w nieistotnym stopniu wpływa na eliminację tadalafilu.¹³

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na tadalafil, ograniczone doświadczenie kliniczne oraz brak możliwości wpływu na klirens poprzez dializę, nie zaleca się stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Po podaniu dawki 10 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B w skali Child-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u osób zdrowych. Przed rozpoczęciem terapii tadalafilem lekarz powinien dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka.¹⁵

Nie dysponujemy danymi dotyczącymi stosowania tadalafilu w dawkach powyżej 10 mg u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono także badań u pacjentów z marskością wątroby o ciężkim nasileniu (klasa C według klasyfikacji Child-Pugha), dlatego nie zaleca się stosowania tadalafilu w tej grupie pacjentów.¹⁶

Pacjenci chorzy na cukrzycę

Ekspozycja na tadalafil (AUC) u pacjentów chorych na cukrzycę była o około 19% mniejsza niż u osób zdrowych po przyjęciu dawki 10 mg. Ta różnica w ekspozycji nie uzasadnia konieczności modyfikacji dawki.¹⁷

Wpływ rasy i płci

W przeprowadzonych badaniach farmakodynamicznych, które obejmowały ochotników i pacjentów z różnych grup etnicznych, nie zaobserwowano różnic w typowej ekspozycji na tadalafil. Nie ma zatem konieczności dostosowania dawkowania w zależności od przynależności rasowej.¹⁸

Podobnie, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na tadalafil między zdrowymi kobietami a mężczyznami, zarówno po jednorazowym, jak i wielokrotnym podaniu leku. W związku z tym nie istnieje potrzeba modyfikacji dawkowania w zależności od płci.¹⁹