Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji dla produktu Quator zostały przeprowadzone z wykorzystaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Należy zauważyć, że skoro nie wszystkie badania objęły wyższe dawki, nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu większych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450, co czyni go podatnym na interakcje z inhibitorami i induktorami tego enzymu.²

Inhibitory cytochromu P450

Azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol) znacząco wpływają na farmakokinetykę tadalafilu. Ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a maksymalne stężenie (Cₘₐₓ) o 15%. Przy zwiększeniu dawki ketokonazolu do 400 mg na dobę, ekspozycja na tadalafil (20 mg) wzrastała czterokrotnie, a Cₘₐₓ o 22%.³

Inhibitory proteazy HIV, takie jak rytonawir, również wpływają na metabolizm tadalafilu. Rytonawir w dawce 200 mg dwa razy na dobę, będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększał dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez zmiany Cₘₐₓ. Przy zwiększeniu dawki rytonawiru do 500-600 mg dwa razy na dobę, ekspozycja na tadalafil wzrastała o 32%, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cₘₐₓ o 30%.⁴

Należy zachować szczególną ostrożność stosując tadalafil w skojarzeniu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawir) oraz innymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy, ponieważ można oczekiwać zwiększenia stężenia tadalafilu w osoczu. W konsekwencji może to prowadzić do zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych.⁵

Rolę białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie poznano w pełni, co stwarza potencjalne ryzyko interakcji z innymi lekami na skutek hamowania tych białek.⁶

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88%, a Cₘₐₓ o 46% w porównaniu z wartościami parametrów farmakokinetycznych po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, jednak dokładny stopień tego obniżenia nie został określony.⁷

Bozentan, który jest zarówno substratem cytochromów CYP2C9 i CYP3A4, jak również umiarkowanym induktorem CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19, podawany w dawce 125 mg dwa razy na dobę, zmniejszał ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a Cₘₐₓ o 27% przy wielokrotnym podawaniu skojarzonym. Nie wykazano jednoznacznie skuteczności tadalafilu u pacjentów przyjmujących bozentan. Nie ma również badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania innych antagonistów receptora endoteliny-1 z tadalafilem.⁸

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany – badania kliniczne potwierdziły, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Dlatego stosowanie tadalafilu jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Interakcje te utrzymują się ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. Jeżeli ze względów medycznych, w sytuacjach zagrażających życiu, konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie minimum 48 godzin po zażyciu tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg–20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynność układu krążenia.⁹

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze – tadalafil może nasilać działanie hipotensyjne tych leków, szczególnie w przypadku leków blokujących receptory α-adrenergiczne. Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku α-adrenolitycznego. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może powodować objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.¹⁰

W badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Jednakże należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek produkty lecznicze blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, stopniowo ją dostosowując.¹¹

W badaniach farmakologicznych oceniano wpływ tadalafilu (10 mg i 20 mg) na nasilanie hipotensyjnego działania różnych grup leków przeciwnadciśnieniowych. Analizie poddano leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny (enalapril), leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) oraz leki blokujące receptory angiotensyny II. Tadalafil (10 mg, z wyjątkiem badań z produktami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z tymi grupami leków.¹²

U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i nie jest prawdopodobne, aby miało znaczenie kliniczne. Pacjenci powinni zostać odpowiednio poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.¹³

Riocyguat – jednoczesne stosowanie tadalafilu z riocyguatem jest bezwzględnie przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy łącznym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono, że riocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5, a w badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia.¹⁴

Inhibitory 5-alfa-reduktazy – w badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w leczeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Jednak z uwagi na brak formalnych badań interakcji oceniających wpływ tadalafilu na inhibitory 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁵

Substraty CYP1A2 (np. teofilina) – w badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca, które nie miało znaczenia klinicznego w badaniu, ale należy je uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁶

Etynyloestradiol i terbutalina – wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. W stanie stacjonarnym tadalafil (40 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na etynyloestradiol (AUC) o 26% i Cₘₐₓ o 70% w porównaniu z placebo. Nie stwierdzono istotnego statystycznie wpływu na lewonorgestrel, co wskazuje, że mechanizm interakcji z etynyloestradiolem prawdopodobnie wynika z zahamowania przez tadalafil procesu siarczanowania w jelicie. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało w pełni wyjaśnione.¹⁷

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450 – nie należy oczekiwać, aby tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób wpływać na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹⁸

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9) i nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywoływane przez warfarynę.¹⁹

Kwas acetylosalicylowy – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.²⁰

Substraty glikoproteiny P (np. digoksyna) – tadalafil (40 mg raz na dobę) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny.²¹

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze – nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²²

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne przyjmowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) i alkoholu nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Również stężenie tadalafilu nie ulegało zmianom w okresie 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem.²³

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano w sposób zapewniający jego maksymalne wchłanianie (na czczo, bez przyjmowania pokarmu przez kolejne 2 godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu u mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.²⁴

Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²⁵

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem