Właściwości farmakokinetyczne leku Pyralgina Ból i Gorączka

Pyralgina Ból i Gorączka (metamizol magnezowy) w postaci granulatu do sporządzania roztworu doustnego wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Lek zawiera 500 mg metamizolu magnezowego w każdej saszetce, występującego w postaci sześciowodnej.¹

Wchłanianie metamizolu

Po podaniu doustnym metamizol ulega szybkiej hydrolizie do swojego głównego aktywnego metabolitu – 4-N-metyloaminoantipyriny (MAA). Biodostępność tego metabolitu jest bardzo wysoka i wynosi około 90%, będąc nieco większą po podaniu doustnym w porównaniu do podania pozajelitowego. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania metamizolu. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, po 1,2-2,0 godzinach od momentu przyjęcia leku.²

Dystrybucja w organizmie

Główny aktywny metabolit metamizolu – MAA charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 1,15 l/kg beztłuszczowej masy ciała. Jest to parametr wskazujący na stosunkowo dobrą penetrację leku do tkanek. Metamizol wykazuje zdolność do przenikania przez barierę łożyskową. Wszystkie metabolity metamizolu są również wydzielane do mleka kobiecego, co ma istotne znaczenie kliniczne przy stosowaniu leku u kobiet karmiących piersią.³

Wiązanie metabolitów metamizolu z białkami osocza jest zróżnicowane, przy czym żaden z metabolitów nie wiąże się w stopniu przekraczającym 60%. Dokładne wartości wiązania poszczególnych metabolitów przedstawiają się następująco:

• MAA (4-N-metyloaminoantypiryna) – wiąże się w 58% z białkami osocza
• AA (4-aminoantypiryna) – wiąże się w 48% z białkami osocza
• FAA (4-N-formyloaminoantypiryna) – wiąże się w 18% z białkami osocza
• AAA (4-N-acetyloaminoantypiryna) – wiąże się w zaledwie 14% z białkami osocza

⁴

Metabolizm

Metamizol podany doustnie w formie Pyralginy Ból i Gorączka podlega całkowitej hydrolizie do farmakologicznie czynnego metabolitu – 4-N-metyloaminoantypiryny (MAA). Ten metabolit ulega dalszym przemianom biotransformacyjnym, w wyniku których powstają:

• 4-N-formyloaminoantypiryna (FAA) – metabolit końcowy, prawdopodobnie nieaktywny farmakologicznie
• 4-aminoantypiryna (AA) – metabolit wykazujący pewną aktywność farmakologiczną

Metabolit AA ulega dalszej przemianie do 4-N-acetyloaminoantypiryny (AAA) przy udziale enzymu N-acetylo-transferazy, który wykazuje polimorfizm genetyczny. Okres półtrwania głównego aktywnego metabolitu (MAA) wynosi od 2,6 do 3,5 godziny.⁵

Z punktu widzenia aktywności farmakologicznej kluczowymi metabolitami są:

• MAA (4-N-metyloaminoantypiryna) – główny metabolit odpowiedzialny za działanie kliniczne
• AA (4-aminoantypiryna) – metabolit o pewnej aktywności farmakologicznej, choć mniejszej niż MAA

Wartość pola pod krzywą (AUC) dla AA stanowi około 25% wartości pola pod krzywą dla MAA. Metabolity 4-N-acetyloaminoantypiryna (AAA) i 4-N-formyloaminoantypiryna (FAA) są najprawdopodobniej farmakologicznie nieaktywne.⁶

Eliminacja

Po podaniu doustnej pojedynczej dawki metamizolu, 85% metabolitów jest wydalanych z moczem. Skład procentowy wydalanych metabolitów przedstawia się następująco:

Powyższe dane uzyskano po podaniu pojedynczej doustnej dawki 1 g metamizolu.⁷

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych metamizolu:

• Wydalanie głównego aktywnego metabolitu 4-MAA zmniejsza się o 33%
• Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) wzrasta 2-3 krotnie

Zmiany te wskazują na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitów MAA i FAA po podaniu pojedynczej dawki doustnej ulega około trzykrotnemu wydłużeniu. Natomiast w przypadku metabolitów AA i AAA wydłużenie okresu półtrwania nie jest tak znaczące. Z uwagi na te zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy unikać stosowania dużych dawek leku Pyralgina Ból i Gorączka.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dostępne dane dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wskazują na zmniejszoną szybkość eliminacji niektórych metabolitów metamizolu, w szczególności AAA i FAA. Z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek również powinno się unikać stosowania dużych dawek leku.¹⁰

Nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka wszystkich metabolitów metamizolu ma charakter nieliniowy. Oznacza to, że zwiększanie dawki leku nie prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku we krwi. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało jeszcze w pełni poznane. Jednak podczas krótkotrwałego leczenia metamizolem kumulacja metabolitów ma niewielkie znaczenie kliniczne.¹¹

Wpływ wielokrotnego podania

Podczas wielokrotnego podawania metamizolu obserwuje się zmniejszenie wydalania głównego aktywnego metabolitu 4-MAA o 22%. Zjawisko to może przyczyniać się do kumulacji leku przy stosowaniu terapii przewlekłej.¹²