Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pragiola

Pregabalina, substancja czynna leku Pragiola, została poddana szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego związku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi. Dane te obejmują wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału karcynogennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina jest dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających tym stosowanym klinicznie u ludzi. Profil bezpieczeństwa farmakologicznego substancji nie wykazywał istotnych zagrożeń, które mogłyby ograniczać jej zastosowanie terapeutyczne.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek pregabaliny, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ substancji na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Efekty te manifestowały się jako zmniejszona aktywność, nadmierna aktywność oraz ataksja. Objawy te były zależne od dawki i stanowiły oczekiwany efekt farmakodynamiczny związany z mechanizmem działania pregabaliny na OUN.³

Istotnym znaleziskiem w długoterminowych badaniach było to, że u starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Efekt ten występował jednak dopiero po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję stosowaną u ludzi po podaniu maksymalnych dawek klinicznych.⁴

Teratogenność i toksyczność rozwojowa

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Jest to kluczowa informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁵

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co wskazuje na odpowiedni margines bezpieczeństwa przy dawkach terapeutycznych.⁶

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej stwierdzono, że pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, jednak dopiero przy ekspozycji ponad 2-krotnie przewyższającej maksymalną zalecaną ekspozycję u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na rozrodczość

Pregabalina wykazywała niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów, jednak wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi.⁸

Badania wykazały, że niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia był przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przewyższającej ekspozycję terapeutyczną lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym, obserwowane zmiany uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁹

Genotoksyczność

Wszechstronne badania potencjału genotoksycznego pregabaliny przeprowadzono zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki serii testów jednoznacznie wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa tej substancji.¹⁰

Potencjał karcynogenny

Ocena potencjału karcynogennego pregabaliny została przeprowadzona w dwuletnich badaniach na szczurach i myszach. U szczurów nie zaobserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹¹

W przypadku myszy nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Natomiast przy większych ekspozycjach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹²

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej, zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Nie ma zatem dowodów, na podstawie których można by wnioskować o istnieniu takiego ryzyka u ludzi.¹³

Toksyczność u młodych osobników

Dodatkowe badania przeprowadzono w celu oceny bezpieczeństwa pregabaliny u młodych osobników. Porównanie rodzajów toksyczności pomiędzy młodymi a dorosłymi szczurami wykazało, że nie różniły się one jakościowo, jednak młode szczury okazały się bardziej wrażliwe na działanie leku.¹⁴

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano objawy kliniczne dotyczące OUN, takie jak:

• nadpobudliwość psychoruchowa
• bruksizm (zgrzytanie zębami)
• zmiany we wzrastaniu (przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała)

¹⁵

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano u młodych szczurów po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.¹⁶

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Co istotne, efekt ten był przemijający – dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny, co wskazuje na odwracalność tego zjawiska.¹⁷