Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna leku Pragiola, charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który pozostaje podobny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów z bólem przewlekłym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną pregabaliny w oparciu o dane kliniczne.¹

Proces wchłaniania

Pregabalina jest szybko wchłaniana po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i po dawkach wielokrotnych. Biodostępność pregabaliny po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co ważne, jest ona niezależna od wielkości zastosowanej dawki. Stan stacjonarny po podaniu dawek wielokrotnych osiągany jest w czasie od 24 do 48 godzin.²

Pokarm wyraźnie wpływa na szybkość wchłaniania pregabaliny, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Jednak co istotne klinicznie, podawanie pregabaliny wraz z pokarmem nie wpływa znacząco na całkowitą ilość wchłoniętej substancji czynnej.³

Dystrybucja w organizmie

W badaniach nieklinicznych wykazano, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Substancja ta przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza.⁴

Metabolizm leku

Pregabalina podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim w stopniu nieistotnym. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. N-metylowa pochodna pregabaliny, główny metabolit obecny w moczu, stanowiła zaledwie 0,9% dawki. W badaniach nieklinicznych nie obserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co potwierdza stabilność stereochemiczną substancji.⁵

Eliminacja z organizmu

Pregabalina jest wydalana z krążenia ogólnego głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂) wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i klirens nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶ Z tego powodu wymagane jest dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u pacjentów dializowanych.⁷

Liniowa zależność farmakokinetyczna

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje liniowość, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do zastosowanej dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są małe (poniżej 20%). Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.<sup data-drug="Pragiola" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są małe (8

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych

Wpływ płci

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.⁹

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Jest to istotna zależność, ponieważ pregabalina jest eliminowana głównie przez nerki. Lek jest skutecznie usuwany z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%.¹⁰ U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, zważywszy na fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie zmieniać stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że pacjenci z niewydolnością wątroby nie wymagają zwykle modyfikacji dawkowania.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny stosowanej w dawkach 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w następujących grupach wiekowych: od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat, od 12 do 16 lat, w ramach badania farmakokinetyki i tolerancji.¹³

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu (tmax) po podaniu doustnym na czczo u dzieci i młodzieży był na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki.¹⁴

Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia) dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaną dawką w każdej grupie wiekowej, co wskazuje na przewidywalną farmakokinetykę u pacjentów pediatrycznych. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynika z faktu, że u tych pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy niż u pacjentów, których masa ciała wynosiła ≥30 kg.¹⁵

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych.¹⁶

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Warto podkreślić, że zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁷

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy nie została ustalona.¹⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem, co jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, typowym dla procesu starzenia się organizmu. Z tego powodu może być wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek.¹⁹

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono, że laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.²⁰

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dawka przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (zakładając średnie dzienne spożycie mleka 150 ml/kg/dobę) przedstawia się następująco:

• W przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg/dobę – 0,31 mg/kg/dobę
• Przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę – 0,62 mg/kg/dobę

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg.²¹

Podsumowanie najważniejszych właściwości farmakokinetycznych