Interakcje leku
Posaconazole STADA 100 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Pozakonazol, jako lek przeciwgrzybiczy z grupy azoli, wykazuje szereg istotnych interakcji z innymi lekami, zarówno poprzez wpływ różnych substancji na jego farmakokinetykę, jak i poprzez wpływ na metabolizm innych leków. Zrozumienie tych interakcji jest kluczowe dla bezpiecznego stosowania leku Posaconazole STADA.¹

Mechanizm interakcji

Pozakonazol metabolizowany jest w mechanizmie glukuronidacji kwasem UDP-glukuronowym (reakcja enzymatyczna II fazy) oraz jest usuwany przez p-glikoproteinę (P-gp) w warunkach in vitro. Z tego powodu zarówno inhibitory (np. werapamil, cyklosporyna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna), jak i induktory (np. ryfampicyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe) tych szlaków eliminacji mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.²

Z drugiej strony, pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4, co powoduje, że może znacząco zwiększać ekspozycję na leki będące substratami tego enzymu. Szczególnie istotne klinicznie są interakcje z takrolimusem, syrolimusem, atazanawirem i midazolamem.³

Leki wpływające na farmakokinetykę pozakonazolu

Induktory enzymów wątrobowych

Ryfabutyna (300 mg raz na dobę) zmniejsza Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 57% i 51%. Jednoczesnego stosowania produktu Posaconazole STADA z ryfabutyną i innymi induktorami należy unikać, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko.⁴

Efawirenz (400 mg raz na dobę) prowadzi do zmniejszenia Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁵

Fosamprenawir może prowadzić do zmniejszenia stężenia pozakonazolu w osoczu. Przy konieczności jednoczesnego stosowania zaleca się ścisłą obserwację pacjentów pod kątem przełomowych zakażeń grzybiczych. Wielokrotne dawki fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) powodują obniżenie wartości Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu w zawiesinie doustnej o odpowiednio 21% i 23%.⁶

Fenytoina (200 mg raz na dobę) zmniejsza Cₘₐₓ i AUC pozakonazolu odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu Posaconazole STADA z fenytoiną i podobnymi induktorami (np. karbamazepiną, fenobarbitalem, prymidonu), chyba że korzyści przewyższają ryzyko.⁷

Antagoniści receptora H₂ i inhibitory pompy protonowej

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji między pozakonazolem w tabletkach a lekami zobojętniającymi, antagonistami receptora H₂ i inhibitorami pompy protonowej. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków nie ma konieczności modyfikacji dawki pozakonazolu.⁸

Wpływ pozakonazolu na inne leki

Jako silny inhibitor CYP3A4, pozakonazol znacząco wpływa na farmakokinetykę wielu leków metabolizowanych przez ten enzym. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pozakonazolu z substratami CYP3A4, szczególnie podawanymi dożylnie. Często konieczne jest obniżenie dawki substratu CYP3A4 i/lub staranne monitorowanie stężenia leku w osoczu oraz występowania działań niepożądanych.⁹

Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 może być zmienny u różnych pacjentów z uwagi na zmienną ekspozycję. Ponadto badania interakcji prowadzone u zdrowych ochotników mogą nie w pełni odzwierciedlać sytuację kliniczną, gdyż u ochotników ekspozycja na pozakonazol jest zwykle większa niż u pacjentów otrzymujących tę samą dawkę.¹⁰

Leki przeciwwskazane przy jednoczesnym stosowaniu

Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna: Jednoczesne stosowanie tych leków z pozakonazolem jest przeciwwskazane. Pozakonazol może zwiększyć ich stężenie w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadkich przypadków groźnych zaburzeń rytmu typu „torsade des pointes”.¹¹

Alkaloidy sporyszu: Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu (ergotaminy i dihydroergotaminy) w osoczu, powodując zatrucie. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.¹²

Inhibitory reduktazy HMG-CoA metabolizowane przez CYP3A4: Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie statyn (np. symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny) w osoczu. Należy przerwać leczenie tymi lekami podczas stosowania pozakonazolu ze względu na ryzyko rabdomiolizy.¹³

Leki immunosupresyjne

Syrolimus: Pozakonazol w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) powodował u zdrowych osób średnio 6,7-krotny wzrost Cₘₐₓ i 8,9-krotny wzrost AUC syrolimusu (pojedyncza dawka 2 mg). Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zalecane. Jeśli konieczne, zaleca się znaczne zmniejszenie dawki syrolimusu przy rozpoczęciu leczenia pozakonazolem oraz częste monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusu we krwi.¹⁴

Należy pamiętać, że podczas leczenia skojarzonego pozakonazolem i syrolimusem zmienia się zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu a AUC leku, co może prowadzić do subterapeutycznych stężeń mimo wartości mieszczących się w typowym zakresie terapeutycznym. Dlatego zaleca się utrzymywanie wyższych (w granicach normy) stężeń minimalnych leku.¹⁵

Cyklosporyna: U pacjentów po przeszczepie serca otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, pozakonazol (200 mg raz na dobę) zwiększał stężenia cyklosporyny, co wymagało zmniejszenia jej dawki. Istnieją doniesienia o poważnych działaniach niepożądanych, w tym nefrotoksyczności i jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Przy rozpoczynaniu leczenia pozakonazolem należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny (np. do około 3/4 dotychczasowej dawki) i ściśle monitorować jej stężenie.¹⁶

Takrolimus: Pozakonazol zwiększa Cₘₐₓ i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg m.c. w dawce pojedynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych stwierdzono istotne klinicznie interakcje prowadzące do hospitalizacji i/lub przerwania leczenia pozakonazolem. Rozpoczynając terapię pozakonazolem u pacjentów leczonych takrolimusem, należy zmniejszyć dawkę takrolimusu (np. do około 1/3 dotychczasowej dawki) i dokładnie monitorować jego stężenie.¹⁷

Leki przeciwwirusowe

Inhibitory proteazy HIV: Ponieważ są one substratami CYP3A4, pozakonazol może zwiększać ich stężenia w osoczu. Jednoczesne podawanie pozakonazolu (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg raz na dobę) przez 7 dni zwiększało Cₘₐₓ i AUC atazanawiru średnio odpowiednio 2,6-krotnie i 3,7-krotnie. Zaleca się częstą kontrolę działań niepożądanych i objawów toksyczności związanych z lekami antyretrowirusowymi przy jednoczesnym stosowaniu z pozakonazolem.¹⁸

Benzodiazepiny

Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4: Pozakonazol w zawiesinie doustnej (200 mg raz na dobę przez 10 dni) zwiększał AUC midazolamu podawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. Dawki wielokrotne pozakonazolu (200 mg lub 400 mg dwa razy na dobę) podwyższały wartości Cₘₐₓ i AUC midazolamu podawanego dożylnie oraz wydłużały jego okres półtrwania z około 3-4 godzin do 8-10 godzin. Przy jednoczesnym stosowaniu z benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam) należy rozważyć modyfikację dawki ze względu na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego.¹⁹

Leki blokujące kanały wapniowe

Przy jednoczesnym stosowaniu pozakonazolu z blokerami kanałów wapniowych metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina) zaleca się częstą kontrolę działań niepożądanych i objawów toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki leku z grupy blokerów kanałów wapniowych.²⁰

Inne istotne interakcje

Digoksyna: Stosowanie innych azoli wiąże się ze wzrostem stężenia digoksyny w osoczu. Pozakonazol może podwyższać stężenie digoksyny, dlatego należy monitorować jej stężenie przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia pozakonazolem.²¹

Pochodne sulfonylomocznika: U niektórych zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd obserwowano obniżenie stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się monitorowanie stężeń glukozy.²²

Kwas all-trans-retynowy (ATRA) lub tretynoina: ATRA jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, a pozakonazol jako silny inhibitor tych enzymów może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i rozważyć modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w następnych dniach po zakończeniu terapii.²³

Wenetoklaks: Jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów powodowało zwiększenie stężenia Cₘₐₓ wenetoklaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie w porównaniu z monoterapią wenetoklaksem w dawce 400 mg.²⁴

Alkaloidy barwinka: Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jednoczesne podawanie azoli z winkrystyną wiązało się z poważnymi reakcjami niepożądanymi. Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, prowadząc do neurotoksyczności i innych poważnych działań niepożądanych. Stosowanie pozakonazolu u pacjentów przyjmujących alkaloidy barwinka należy ograniczyć do przypadków, w których nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego.²⁵

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Posaconazole STADA nie podano bezpośrednich informacji na temat interakcji z alkoholem, istnieje kilka istotnych aspektów, które należy uwzględnić:

Pozakonazol, jako lek przeciwgrzybiczy z grupy azoli, działa jako silny inhibitor enzymu CYP3A4. Alkohol jest metabolizowany głównie przez dehydrogenazę alkoholową (ADH), ale w pewnym stopniu także przez układ cytochromu P450, w tym CYP3A4. Teoretycznie jednoczesne stosowanie pozakonazolu może nieznacznie wpływać na metabolizm alkoholu, choć efekt ten prawdopodobnie nie jest klinicznie istotny.

Potencjalne konsekwencje jednoczesnego stosowania pozakonazolu i alkoholu mogą obejmować:

• Nasilenie działania sedacyjnego – zarówno alkohol, jak i niektóre leki, których stężenie może być zwiększone przez pozakonazol (np. benzodiazepiny), wywierają działanie depresyjne na ośrodkowy układ nerwowy. Może to prowadzić do nasilenia sedacji i zaburzeń psychomotorycznych.
• Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – pozakonazol może w rzadkich przypadkach powodować zaburzenia czynności wątroby. Spożywanie alkoholu, który również obciąża wątrobę, może potencjalnie zwiększać to ryzyko.
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – zarówno alkohol, jak i pozakonazol mogą powodować dolegliwości żołądkowo-jelitowe, które przy jednoczesnym stosowaniu mogą się nasilać.

Ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia pozakonazolem. W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy zachować ostrożność i monitorować pacjenta pod kątem nasilonych działań niepożądanych.

Tabela interakcji lekowych z pozakonazolem

Należy podkreślić, że badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych, co oznacza, że interakcje u dzieci i młodzieży mogą wymagać dodatkowej ostrożności i monitorowania.²⁶