Właściwości farmakokinetyczne pozakonazolu

Pozakonazol, dostępny w formie tabletek dojelitowych 100 mg (Posaconazole STADA), charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, którego zrozumienie jest kluczowe dla optymalizacji terapii przeciwgrzybiczej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych, procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania oraz specyfiki farmakokinetyki w różnych populacjach pacjentów.¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W terapii pozakonazolem udokumentowano istotną zależność między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i minimalnym stężeniem hamującym (AUC/MIC) a skutecznością kliniczną leczenia. Dla zakażeń wywołanych przez gatunki Aspergillus wskaźnik krytyczny wynosi około 200. W przypadku infekcji grzybiczych szczególnie ważne jest osiągnięcie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co ma bezpośrednie przełożenie na efekt terapeutyczny.²

Wchłanianie

Pozakonazol w formie tabletek charakteryzuje się umiarkowaną szybkością absorpcji, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) wynoszącą od 4 do 5 godzin. Farmakokinetyka leku jest proporcjonalna do dawki zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym, do dawki 300 mg.³

Spożywanie posiłków, szczególnie tych o wysokiej zawartości tłuszczu, znacząco wpływa na biodostępność pozakonazolu. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 300 mg pozakonazolu w tabletkach po posiłku wysokotłuszczowym, wartości AUC_{0-72 godziny} oraz C_max były wyższe odpowiednio o 51% i 16% w porównaniu z podaniem leku na czczo. Analiza oparta na populacyjnym modelu farmakokinetycznym potwierdza, że średnie stężenie (C_av) pozakonazolu przyjmowanego z posiłkiem zwiększa się o 20% w porównaniu do przyjmowania leku na czczo.⁴

Ciekawym zjawiskiem obserwowanym u niektórych pacjentów jest wzrost stężenia pozakonazolu w osoczu w trakcie terapii, jednak mechanizm tej zależności czasowej nie został w pełni wyjaśniony.⁵

Dystrybucja

Pozakonazol charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji. Po podaniu w formie tabletek średnia pozorna objętość dystrybucji wynosi 394 l (±42%), z zakresem od 294 do 583 l w badaniach na zdrowych ochotnikach. Pozakonazol w bardzo wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (>98%), głównie z albuminami surowicy, co wpływa na jego biodostępność i dystrybucję w tkankach.^{98%), głównie z albuminami surowicy.”>6}

Metabolizm

Pozakonazol charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem. W krążeniu nie występują żadne istotne metabolity tego leku, dlatego inhibitory enzymów cytochromu P450 najprawdopodobniej nie wpływają na jego stężenie w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują glukuronidację, prowadzącą do powstania pochodnych glukuronidowych. Metabolity powstające w procesach oksydacyjnych, przy udziale enzymów CYP450, stanowią jedynie niewielką część produktów metabolizmu pozakonazolu. Łącznie metabolity wydalane z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki znakowanej radioizotopem.⁷

Wydalanie

Pozakonazol w formie tabletek charakteryzuje się powolną eliminacją z organizmu. Okres półtrwania (t_½) wynosi średnio 29 godzin (zakres od 26 do 31 godzin), a średnia obserwowana wartość klirensu mieści się w przedziale od 7,5 do 11 l/h.⁸

Badania z użyciem znakowanego izotopowo pozakonazolu (¹⁴C-pozakonazol) wskazują, że lek jest głównie wydalany z kałem (77% znakowanej dawki), przy czym większość (66% znakowanej dawki) stanowi niezmieniony związek. Wydalanie nerkowe ma znacznie mniejszy udział w eliminacji leku – jedynie 14% znakowanej dawki jest wydzielane z moczem, a mniej niż 0,2% znakowanej dawki stanowi niezmieniony pozakonazol.<sup data-drug="Posaconazole STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu znakowanego pozakonazolu (¹⁴C-pozakonazolu), aktywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił niezmieniony związek (66% znakowanej dawki). Przez nerki usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem (9

Stan stacjonarny stężenia leku w osoczu przy dawce 300 mg (raz na dobę, po podaniu w 1. dniu nasycającej dawki leku według schematu dwa razy na dobę) osiągany jest do 6. dnia terapii.¹⁰

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Na podstawie populacyjnego modelu farmakokinetycznego analizowano stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujących lek w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji lub tabletek w dawce 300 mg raz na dobę (po podaniu dawki dwa razy na dobę w pierwszym dniu) w leczeniu inwazyjnej aspergilozy i profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych.¹¹

Wyniki analizy farmakokinetycznej w populacji pacjentów wskazują, że rasa, płeć, zaburzenia czynności nerek oraz rodzaj leczenia (profilaktyka lub terapia) nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pozakonazolu.¹²

Dzieci i młodzież

Doświadczenie dotyczące stosowania pozakonazolu w formie tabletek u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone (n=3).¹³

Więcej danych dostępnych jest dla zawiesiny doustnej pozakonazolu. Po podaniu 800 mg zawiesiny doustnej na dobę w dawkach podzielonych w ramach leczenia inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najniższe stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości obserwowanych u 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml). Nie ma dostępnych danych farmakokinetycznych dla dzieci poniżej 8. roku życia.¹⁴

W badaniu profilaktycznym u 10 pacjentów młodocianych (w wieku 13-17 lat) średnia wartość średniego stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym (C_av) była podobna do wartości obserwowanych u dorosłych (≥ 18 lat).¹⁵

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach nie wykazuje istotnych różnic między mężczyznami a kobietami.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Profil bezpieczeństwa pozakonazolu jest porównywalny u pacjentów w podeszłym wieku i u młodszych osób.¹⁷

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z wiekiem pacjenta. Stężenie C_av pozakonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku (≥ 65 lat) jest zasadniczo porównywalne, jednak u osób w bardzo podeszłym wieku (≥ 80 lat) obserwuje się zwiększenie C_av o około 11%. Z tego powodu zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów w wieku ≥ 80 lat pod kątem wystąpienia działań niepożądanych.¹⁸

Farmakokinetyka pozakonazolu w tabletkach jest porównywalna u osób młodych i w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Różnice farmakokinetyczne zależne od wieku nie są uznawane za klinicznie istotne, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁹

Rasa

Brak jest wystarczających danych dotyczących farmakokinetyki pozakonazolu w tabletkach u osób różnych ras. Badania zawiesiny doustnej pozakonazolu wykazały nieznacznie obniżone wartości AUC i C_max u osób rasy czarnej w porównaniu z osobami rasy białej, jednak profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach etnicznych.²⁰

Masa ciała

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu wskazuje na zależność między masą ciała pacjenta a klirensem leku. U pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg średnie stężenie (C_av) zmniejsza się o około 25%, natomiast u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg C_av zwiększa się o około 19%. W związku z tym zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów o masie ciała przekraczającej 120 kg pod kątem wystąpienia przełomowych zakażeń grzybiczych. ^{120 kg Cₐv ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała 21}

Zaburzenia czynności nerek

Łagodne do umiarkowanego zaburzenie czynności nerek (klirens kreatyniny > 20 ml/min/1,73 m²) nie wpływa na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu, dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawki u tych pacjentów. ^{20 ml/min/1,73 m²) na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym podaniu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki.”>22}

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 96%] w porównaniu z pozostałymi grupami pacjentów z niewydolnością nerek (CV < 40%). Ponieważ pozakonazol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności nerek prawdopodobnie nie ma istotnego wpływu na jego farmakokinetykę, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki. Istotne jest również, że pozakonazol nie jest usuwany podczas hemodializy.<sup data-drug="Posaconazole STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr 96%], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [CV 23

Podobne zalecenia dotyczą pozakonazolu w tabletkach, chociaż należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących farmakokinetyki tabletek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone po podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w zawiesinie doustnej wykazały, że u pacjentów z niewydolnością wątroby wartości AUC są podwyższone w porównaniu z grupą kontrolną z prawidłową czynnością wątroby:

• 1,3-1,6-krotnie wyższe AUC u pacjentów z lekką (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowaną (grupa B) lub ciężką (grupa C) niewydolnością wątroby²⁵

Należy zwrócić uwagę, że w badaniach nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku, więc nie można wykluczyć, że rzeczywiste zwiększenie ekspozycji na wolny pozakonazol może być większe niż zaobserwowany 60% wzrost całkowitej wartości AUC. Dodatkowo u pacjentów z niewydolnością wątroby zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania leku (t_½) z około 27 godzin do około 43 godzin.²⁶

Pomimo tych różnic nie zaleca się modyfikacji dawki pozakonazolu u pacjentów z lekką do ciężkiej niewydolnością wątroby, choć należy zachować ostrożność ze względu na możliwość zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi. Podobne zalecenia dotyczą pozakonazolu w tabletkach, mimo braku specyficznych badań tej postaci leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁷