Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dla pozakonazolu obejmują szereg badań toksykologicznych, reprodukcyjnych, neurotoksycznych oraz kardiologicznych, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji. Szczegółowa analiza tych danych pozwala na ocenę potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem pozakonazolu u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach wielokrotnego podawania pozakonazolu zaobserwowano, podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, hamujący wpływ na syntezę hormonów steroidowych. Szczególnie istotne jest, że hamujący wpływ na czynność nadnerczy stwierdzono u szczurów i psów przy stężeniach równych lub większych od stężeń terapeutycznych osiąganych u ludzi.²

Neurotoksyczność

Interesujące zjawisko fosfolipidozy neuronów zaobserwowano u psów, którym podawano pozakonazol przez okres ≥ 3 miesięcy, przy stężeniach leku mniejszych od stężeń terapeutycznych osiąganych u ludzi. Warto podkreślić, że podobnych zmian nie stwierdzono u małp otrzymujących lek przez okres jednego roku.³

W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie wykazano wpływu pozakonazolu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego przy ekspozycji ogólnoustrojowej wyższej od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.⁴

Istotne wyniki uzyskano również w badaniu na bardzo młodych psach, którym podawano pozakonazol dożylnie od 2. do 8. tygodnia życia. W tej grupie stwierdzono częstsze występowanie powiększenia komór mózgu w porównaniu z grupą kontrolną. Jednakże, po pięciomiesięcznym okresie bez podawania leku, nie stwierdzono różnic w częstości występowania tego zjawiska między badanymi grupami. Co ważne, u psów z powiększeniem komór mózgu nie odnotowano żadnych nieprawidłowości neurologicznych, behawioralnych ani rozwojowych.⁵

Podobnych zmian w mózgu nie zaobserwowano ani w przypadku doustnego podawania pozakonazolu młodym psom (w wieku od 4 dni do 9 miesięcy), ani przy dożylnym podawaniu pozakonazolu psom w wieku od 10 do 23 tygodni. Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieznane.⁶

Wpływ na układ oddechowy

W dwuletnim badaniu na szczurach odnotowano przypadki fosfolipidozy płuc, prowadzącej do rozszerzenia i niedrożności pęcherzyków płucnych. Należy zaznaczyć, że powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia podobnych zmian czynnościowych u ludzi.⁷

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa kardiologicznego pozakonazolu. W badaniu na małpach, którym wielokrotnie podawano lek, nie stwierdzono wpływu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstępy QT i QTc), nawet przy maksymalnych stężeniach leku w osoczu 8,5 razy wyższych od stężeń osiąganych po zastosowaniu dawek terapeutycznych u ludzi.⁸

W podobnym badaniu na szczurach nie wykazano cech dekompensacji serca w badaniu echokardiograficznym przy stężeniach 2,1 razy większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych. Zauważono natomiast wzrost wartości skurczowego ciśnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) zarówno u szczurów (przy stężeniu 2,1 razy większym od terapeutycznego), jak i u małp (przy stężeniu 8,5 razy większym od terapeutycznego).⁹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ pozakonazolu na reprodukcję i rozwój okołoporodowy oraz poporodowy u szczurów. Wykazano następujące istotne efekty:

• Odchylenia od normy w budowie układu kostnego
• Wady rozwojowe
• Dystocja (trudności przy porodzie)
• Wydłużenie czasu trwania ciąży
• Zmniejszenie średniej liczebności miotu
• Obniżenie żywotności potomstwa

Co istotne, wymienione efekty obserwowano przy stężeniach niższych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.¹⁰

U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne przy stężeniach większych od stężeń osiąganych podczas stosowania dawek terapeutycznych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie związany z wpływem leku na steroidogenezę.¹¹

Genotoksyczność i kancerogenność

W kompleksowych badaniach przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Dodatkowo, przeprowadzone badania potencjału rakotwórczego tej substancji nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.¹²