Właściwości farmakodynamiczne
Polpril 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA05. Jest to prolek, którego aktywnym metabolitem jest ramiprylat, wykazujący wielokierunkowe działanie w organizmie, szczególnie istotne w regulacji układu sercowo-naczyniowego, kontroli ciśnienia tętniczego oraz ochronie narządów docelowych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wywiera swoje działanie poprzez inhibicję enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny (ACE) lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w dwóch istotnych szlakach metabolicznych. W pierwszym szlaku katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnym działaniu naczyniokurcząowym. W drugim szlaku uczestniczy w rozkładzie bradykininy – peptydu o właściwościach naczyniorozkurczowych. Hamowanie ACE przez ramiprylat prowadzi zatem do zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania degradacji bradykininy, co w efekcie końcowym skutkuje rozkurczem naczyń. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat pośrednio zmniejsza również wydzielanie tego hormonu.²

Warto zaznaczyć, że skuteczność terapeutyczna inhibitorów ACE wykazuje różnice etniczne. U pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się zwykle niską aktywnością reninową osocza) odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest przeciętnie słabsza w porównaniu do pacjentów innych ras.³

Działanie hipotensyjne

Podawanie ramiprylu powoduje znaczące obniżenie oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, nie wywołując przy tym istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia pracy serca, co jest korzystnym profilem działania hipotensyjnego.⁴

Profil czasowy działania hipotensyjnego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania po podaniu pojedynczej dawki obserwuje się po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia⁵
• Maksymalny efekt po pojedynczej dawce występuje zwykle po 3-6 godzinach⁶
• Czas działania pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny⁷
• Maksymalny efekt hipotensyjny podczas terapii ciągłej pojawia się po 3-4 tygodniach stosowania⁸

Długoterminowe badania wykazały, że efekt hipotensyjny ramiprylu utrzymuje się podczas przedłużonej terapii trwającej do 2 lat. Istotną zaletą leku jest fakt, że nagłe przerwanie leczenia nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego z efektem odbicia, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁹

Wpływ na niewydolność serca

Ramipryl wykazuje udowodnioną skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II–IV według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), stosowany wraz z diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Badania kliniczne potwierdziły korzystny wpływ leku na parametry hemodynamiczne serca, takie jak:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawa wskaźnika sercowego

Dodatkowo, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, która jest charakterystyczna dla niewydolności serca.¹⁰

Efekty kliniczne w badaniach randomizowanych

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) stanowi kluczowe badanie kliniczne oceniające skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej. W tym wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo uczestniczyło ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego wynikającym z:

• Choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
• Cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów)

¹¹

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, zarówno analizowanych pojedynczo, jak i łącznie jako pierwotne złożone punkty końcowe.¹²

Powyższa tabela przedstawia szczegółowe wyniki badania HOPE, wskazujące na istotną redukcję zarówno pierwotnych, jak i większości drugorzędowych punktów końcowych w grupie pacjentów przyjmujących ramipryl w porównaniu do placebo.¹³

Działanie ochronne na nerki u pacjentów z cukrzycą

Badanie MICRO-HOPE, będące uprzednio zdefiniowanym elementem badania HOPE, oceniało wpływ ramiprylu w dawce 10 mg na rozwój nefropatii u pacjentów z cukrzycą. W badaniu uczestniczyło 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.¹⁴

Pierwotna analiza wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 117 (6,5%) uczestników przyjmujących ramipryl i 149 (8,4%) przyjmujących placebo. Oznacza to względną redukcję ryzyka (RRR) o 24% (95% przedział ufności [3-40], p=0,027), co potwierdza nefroprotekcyjne działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą.¹⁵

Działanie ochronne na nerki w nefropatiach niecukrzycowych

Wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych oceniało wpływ leczenia ramiprylem na tempo zmniejszania się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa. Pacjenci zostali podzieleni na dwie podgrupy w zależności od nasilenia białkomoczu:

• Z łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.)
• Z ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.)

^{1 i 16}

Analiza wyników w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa, w której badanie zakończono wcześniej ze względu na wyraźne korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że:

• Średnie miesięczne obniżenie GFR było istotnie mniejsze u pacjentów leczonych ramiprylem (-0,54 ± 0,66 ml/min/miesiąc) w porównaniu do placebo (-0,88 ± 1,03 ml/min/miesiąc), p=0,038
• Różnica między grupami wynosiła 0,34 ml/min/miesiąc [0,03–0,65], co przekłada się na około 4 ml/min/rok
• Punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD) wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki osiągnęło znacząco mniej pacjentów w grupie leczonej ramiprylem (23,1%) w porównaniu do grupy placebo (45,5%), p=0,02

¹⁷

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) obejmowało ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem włączano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału. Wyniki po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy wykazały, że umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, natomiast w grupie placebo 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka zgonu o 27% (95% przedział ufności od 11% do 40%).¹⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały efekty jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

¹⁹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.²⁰

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych leków z tych grup, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²¹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo obserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Większą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek)

²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu u pacjentów pediatrycznych oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu klinicznym z udziałem 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w trzech poziomach dawkowania:

• Niska dawka – odpowiadająca 1,25 mg u dorosłych
• Średnia dawka – odpowiadająca 5 mg u dorosłych
• Wysoka dawka – odpowiadająca 20 mg u dorosłych

Dawki obliczano na podstawie masy ciała pacjentów.²³

Wyniki czterotygodniowego badania wykazały, że ramipryl nie był skuteczny w zakresie obniżania skurczowego ciśnienia tętniczego (pierwszorzędowy punkt końcowy), natomiast powodował istotną redukcję rozkurczowego ciśnienia tętniczego przy zastosowaniu najwyższej dawki. U dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem tętniczym zarówno średnia, jak i wysoka dawka ramiprylu wykazały znaczącą redukcję zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego.²⁴

Przeprowadzono również 4-tygodniowe, randomizowane badanie ze zwiększaniem dawki, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i oceniające skutki odstawienia leku, z udziałem 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (75% przypadków nadciśnienia tętniczego pierwotnego). Badanie wykazało niewielki ponowny wzrost ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego po odstawieniu leku, jednak bez istotnego statystycznie powrotu do wartości wyjściowych, niezależnie od zastosowanej dawki ramiprylu (niskiej, średniej lub wysokiej, obliczonej na podstawie masy ciała).²⁵

Ważnym spostrzeżeniem z badań pediatrycznych jest brak liniowej zależności odpowiedzi na leczenie ramiprylem od zastosowanej dawki, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania u dzieci i młodzieży.²⁶