Właściwości farmakodynamiczne
Pirfenidone Sandoz 267 mg

Właściwości farmakodynamiczne pirfenidonu

Pirfenidon należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, sklasyfikowany jako „inne leki immunosupresyjne” z kodem ATC: L04AX05. Stanowi substancję aktywną produktu leczniczego Pirfenidone Sandoz, dostępnego w postaci tabletek powlekanych zawierających 267 mg lub 801 mg pirfenidonu.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany, jednak dostępne dane sugerują, że substancja ta wykazuje działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach in vitro oraz w zwierzęcych modelach włóknienia płuc, w tym we włóknieniu wywołanym bleomycyną i przeszczepem.²

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) stanowi przewlekłą, przebiegającą z włóknieniem zapalną chorobę płuc, na której rozwój wpływa synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz interleukina 1-beta (IL-1β). Badania wykazały, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych.³

Pirfenidon wykazuje również działanie hamujące na liczne procesy związane z patogenezą włóknienia płuc, w tym:⁴

• zmniejszenie proliferacji fibroblastów
• ograniczenie wytwarzania białek i cytokin związanych z włóknieniem
• hamowanie zwiększonej biosyntezy i gromadzenia macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF)

Skuteczność kliniczna pirfenidonu

Skuteczność kliniczna pirfenidonu została oceniona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo, z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z tych badań (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, natomiast jedno badanie (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii.⁵

Badania PIPF-004 i PIPF-006

W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Badania miały prawie identyczny projekt, z niewielkimi różnicami, w tym włączeniem grupy pośredniego dawkowania (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.⁶

W populacji połączonej badań PIPF-004 i PIPF-006, obejmującej łącznie 692 pacjentów leczonych dawką 2403 mg/dobę, wyjściowe parametry kliniczne przedstawiały się następująco:⁷

• mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC: 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%)
• mediana początkowych odsetków wartości należnej zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO): 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%)

Wyjściowe parametry ciężkości choroby w badaniach wyglądały następująco:⁸

• Badanie PIPF-004: 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie otrzymującej placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DLCO poniżej 35% wartości należnej
• Badanie PIPF-006: 1,0% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 1,4% pacjentów w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i (lub) DLCO poniżej 35% wartości należnej

Wyniki badania PIPF-004

W badaniu PIPF-004 wykazano, że u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego statystycznie zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto leczenie pirfenidonem wywołało istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) i 60 (p<0,001).<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p9

W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁰

Przeprowadzona według kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową przedstawiona jest w poniższej tabeli:¹¹

W badaniu PIPF-004 nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6-minutowego testu marszu (6MWT). Jednak wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo.¹²

Wyniki badania PIPF-006

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem spowodowało istotne statystycznie zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005).<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p13

W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo.¹⁴

Przeprowadzona według kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową przedstawiona jest w poniższej tabeli:¹⁵

Wyniki badania PIPF-016

W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52.¹⁶

W badaniu PIPF-016, obejmującym łącznie 555 pacjentów, wyjściowe parametry kliniczne przedstawiały się następująco:¹⁷

• mediana początkowej wartości FVC: 68% wartości należnej (zakres: 48-91%)
• mediana początkowej wartości DLCO: 42% wartości należnej (zakres: 27-170%)
• u 2% pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej
• u 21% pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej

W badaniu PIPF-016 procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002).<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p18

W Tygodniu 52 zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo.¹⁹

Przeprowadzona według kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową przedstawiona jest w poniższej tabeli:²⁰

Badanie SP3

W badaniu SP3 z udziałem pacjentów japońskich porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042).²¹

Pacjenci z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc

W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO < 35% w stanie początkowym, roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=80) wynosiło odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO 22

W badaniu MA29957, które było wspomagającym 52-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy IIb, u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO < 40% wartości należnej) i z wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3, u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii, odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016).<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO 23

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc.²⁴