Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu

Pirfenidon to substancja czynna o szczególnych właściwościach farmakokinetycznych, które obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną leku Pirfenidone Sandoz (tabletki powlekane 267 mg i 801 mg).¹

Wchłanianie

Wpływ pokarmu na wchłanianie jest istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę pirfenidonu. Podanie leku w postaci tabletek wraz z pokarmem powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) pirfenidonu o około 40% w porównaniu do podania na czczo. Jednakże wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) po posiłku utrzymuje się na poziomie około 80-85% wartości obserwowanej po podaniu na czczo.²

Warto podkreślić, że przyjmowanie pirfenidonu z pokarmem zmniejsza częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności i zawroty głowy, co stanowi przesłankę do zalecania podawania leku podczas posiłków.³

Należy zaznaczyć, że nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi.⁴

Dystrybucja

Pirfenidon wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosi od 50% do 58%.⁵

Objętość dystrybucji pirfenidonu po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym jest stosunkowo niewielka i wynosi około 70 l, co sugeruje ograniczoną dystrybucję leku do tkanek.⁶

Metabolizm

Pirfenidon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Około 70-80% leku jest metabolizowane przez CYP1A2, podczas gdy inne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w metabolizmie w mniejszym stopniu.⁷

Głównym metabolitem pirfenidonu jest 5-karboksy-pirfenidon. Badania in vitro wykazały, że metabolit ten może wykazywać farmakologiczną aktywność w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Obserwacja ta może mieć znaczenie kliniczne szczególnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których dochodzi do zwiększonej ekspozycji na ten metabolit.⁸

Eliminacja

Klirens pirfenidonu po podaniu doustnym wykazuje cechy niewysyconego procesu. W badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych u zdrowych osób w podeszłym wieku, otrzymujących dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, zaobserwowano zmniejszenie średniego klirensu o około 25% przy dawkach przekraczających 801 mg trzy razy na dobę.⁹

Okres półtrwania pirfenidonu w końcowej fazie eliminacji wynosi około 2,4 godziny po podaniu pojedynczej dawki u zdrowych osób w podeszłym wieku.¹⁰

Lek jest wydalany głównie przez nerki – około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość leku (ponad 95% odzyskanej dawki) jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu, a mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania porównawcze właściwości farmakokinetycznych pirfenidonu i jego głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹²

Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby dochodzi do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 tabletki po 267 mg). Z tego powodu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie, z jednoczesnym ścisłym monitorowaniem pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2.¹³

W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby i krańcowej niewydolności wątroby, stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Jednakże stwierdzono istotne różnice w farmakokinetyce metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia wartość pola pod krzywą AUC₀₋₍ dla tego metabolitu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanym (p = 0,009) i ciężkim (p < 0,0001) zaburzeniem czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanym (p = 0,009) i ciężkim (p 16

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego aktywnego metabolitu u tych pacjentów.¹⁷

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od funkcji nerek:

• Przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki.¹⁸
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności.¹⁹
• W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcowej niewydolności nerek wymagającej dializoterapii, stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane.<sup data-drug="Pirfenidone Sandoz" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr 20

Inne czynniki wpływające na farmakokinetykę

Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie danych z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniem czynności nerek oraz jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Wyniki tych analiz wskazują na brak istotnego klinicznie wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.²¹