Właściwości farmakodynamiczne pirfenidonu

Pirfenidon jest lekiem immunosupresyjnym, sklasyfikowanym w grupie farmakoterapeutycznej jako „inne leki immunosupresyjne” (kod ATC: L04AX05). Substancja ta wykazuje złożone działanie farmakodynamiczne, które nie zostało jeszcze w pełni poznane, jednak badania wskazują na istotne właściwości antyfibrotyczne i przeciwzapalne demonstrowane zarówno w warunkach in vitro, jak i w zwierzęcych modelach włóknienia płuc, w tym włóknienia wywołanego bleomycyną oraz przeszczepem.¹

Mechanizm działania w idiopatycznym włóknieniu płuc

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) to przewlekła choroba płuc charakteryzująca się postępującym włóknieniem i stanem zapalnym, na którego rozwój wpływa synteza i uwalnianie prozapalnych cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) oraz interleukina 1-beta (IL-1β). W badaniach wykazano, że pirfenidon skutecznie zmniejsza pobudzaną przez różne czynniki akumulację komórek zapalnych w obszarach dotkniętych chorobą.²

Istotnym elementem mechanizmu działania pirfenidonu jest hamowanie aktywności fibroblastów, które odgrywają kluczową rolę w procesie włóknienia. Lek redukuje proliferację tych komórek, ogranicza wytwarzanie białek i cytokin związanych z procesem włóknienia oraz hamuje nasiloną biosyntezę i akumulację macierzy zewnątrzkomórkowej, która pojawia się w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) oraz płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).³

Skuteczność kliniczna

Ocena skuteczności klinicznej pirfenidonu została przeprowadzona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy 3, które prowadzono metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniach tych uczestniczyli pacjenci z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z tych badań (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, natomiast jedno (SP3) przeprowadzono wyłącznie w Japonii.⁴

Badania PIPF-004 i PIPF-006

W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównywano efekty leczenia pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Projekty obu badań były bardzo zbliżone, z wyjątkiem kilku różnic, między innymi włączenia grupy otrzymującej pośrednią dawkę leku (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obydwu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie. Głównym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.⁵

W zbiorczej analizie populacji badań PIPF-004 i PIPF-006, obejmującej łącznie 692 pacjentów leczonych dawką 2403 mg/dobę, wyjściowe parametry płucne przedstawiały się następująco: mediana procentowej przewidywanej wartości FVC wynosiła 73,9% w grupie otrzymującej pirfenidon i 72,0% w grupie placebo (zakres odpowiednio 50-123% i 48-138%), natomiast mediana wyjściowej procentowej przewidywanej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) wynosiła 45,1% w grupie pirfenidonu i 45,6% w grupie placebo (zakres odpowiednio 25-81% i 21-94%).⁶

Na początku badania PIPF-004 u 2,4% pacjentów w grupie pirfenidonu i 2,1% w grupie placebo stwierdzono procent przewidywanej FVC poniżej 50% i/lub procent przewidywanej DLCO poniżej 35%. Natomiast w badaniu PIPF-006 takie wartości początkowe miało odpowiednio 1,0% pacjentów w grupie pirfenidonu i 1,4% w grupie placebo.⁷

Wyniki badania PIPF-004

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Terapia pirfenidonem skutkowała również znaczącą redukcją spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowych do tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC ≥10% (wartość uznawana za progową wskazującą na zwiększone ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano u 20% pacjentów przyjmujących pirfenidon, w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p8

W badaniu tym nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon a grupą placebo w zakresie zmiany od stanu początkowego do tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6-minutowego testu marszu (6MWT), ocenianym przy użyciu wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi. Jednak przeprowadzona dodatkowo analiza ad hoc wykazała, że zmniejszenie wyniku testu 6MWT o ≥50 m wystąpiło u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem, w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo.⁹

Wyniki badania PIPF-006

W badaniu PIPF-006 terapia pirfenidonem (N=171) nie doprowadziła do istotnego statystycznie zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem skutecznie zmniejszyło spadek odsetka wartości należnej FVC w pośrednich punktach czasowych: w tygodniach 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥10% odnotowano u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednak leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p10

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do tygodnia 72 był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej pirfenidon w porównaniu z grupą placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano, że zmniejszenie dystansu w teście 6MWT o ≥50 m wystąpiło u 33% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p11

W zbiorczej analizie przeżycia obejmującej badania PIPF-004 i PIPF-006, współczynnik umieralności w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47-1,28]).¹²

Badanie PIPF-016

W badaniu PIPF-016 porównywano efekty terapii pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52. W badanej grupie liczącej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i procentowej wartości DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48-91%) i 42% (zakres: 27-170%) wartości należnej. U 2% uczestników badania wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO była niższa od 35% wartości należnej.¹³

W badaniu PIPF-016 wykazano, że procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52 leczenia w znacząco mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA). Terapia pirfenidonem istotnie ograniczała również zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W tygodniu 52 zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p14

W badaniu PIPF-016 dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) przez pacjentów leczonych pirfenidonem zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52 w istotnie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA). Zmniejszenie dystansu w teście 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon, w porównaniu z 36% pacjentów z grupy placebo.¹⁵

Analiza zbiorcza przeżywalności

We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 przeprowadzonej po 12 miesiącach, stwierdzono, że umieralność bez względu na przyczynę była istotnie niższa w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z grupą placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów). Wynik ten wskazuje na 48% redukcję ryzyka zgonu bez względu na przyczynę w pierwszych 12 miesiącach terapii (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang).¹⁶

Badanie SP3 (Japonia)

W badaniu (SP3) przeprowadzonym w populacji japońskiej porównywano skuteczność pirfenidonu w dawce 1800 mg/dobę (dawka porównywalna z dawką 2403 mg/dobę stosowaną w badaniach PIPF-004/006 u pacjentów z populacji amerykańskiej i europejskiej po uwzględnieniu znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Wykazano, że terapia pirfenidonem prowadziła do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (VC) w tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy badania) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 L w porównaniu z -0,16±0,02 L; p=0,042).¹⁷

Skuteczność u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc

W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, przeprowadzonych w populacji pacjentów z zaawansowanym idiopatycznym włóknieniem płuc (n=170), charakteryzującym się wartością FVC <50% wartości należnej i/lub wartością DLCO <35% wartości należnej na początku badania, wykazano, że roczny spadek FVC był mniejszy u pacjentów leczonych pirfenidonem (n=90) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (n=80), i wynosił odpowiednio -150,9 mL oraz -277,6 mL.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% na początku badania i (lub) DLco 18

W badaniu MA29957, trwającym 52 tygodnie, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy IIb, obejmującym pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO <40% wartości należnej) i wysokim ryzykiem nadciśnienia płucnego 3. stopnia, 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii wykazywało podobny spadek FVC jak pacjenci leczeni pirfenidonem w analizie post-hoc zbiorczych badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016).<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MA29957, trwającym 52 tygodnie, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy IIb z udziałem pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLco 19

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przeprowadzania badań produktu leczniczego Pirfenidone Aurovitas we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc.²⁰