Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu

Pirfenidon (Pirfenidone Aurovitas) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego dawkowanie oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także informacje dotyczące zachowania leku w organizmie w szczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Wpływ pokarmu na wchłanianie pirfenidonu jest znaczący. Podanie leku w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do istotnego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu (C_max) o około 50%, przy jednocześnie mniejszym wpływie na pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w porównaniu do podania na czczo. Badania przeprowadzone u zdrowych starszych ochotników (w wieku 50-66 lat) wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki 801 mg pirfenidonu po posiłku, szybkość wchłaniania ulegała zmniejszeniu, natomiast wartość AUC stanowiła około 80-85% wartości obserwowanej przy podaniu na czczo.²

Przeprowadzono badania biorównoważności różnych postaci leku, które wykazały, że:

• Na czczo tabletka 801 mg była biorównoważna w porównaniu z trzema kapsułkami 267 mg³
• Po posiłku tabletka 801 mg spełniała kryteria biorównoważności w odniesieniu do AUC w porównaniu z kapsułkami, jednak 90% przedziały ufności dla C_max (108,26% – 125,60%) nieznacznie przekraczały górną granicę standardowego zakresu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%)⁴

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. Jednakże pirfenidon w postaci tabletki wykazywał nieco mniejszy spadek C_max (o 40%) w porównaniu do formy kapsułkowej (spadek o 50%) przy podaniu z pokarmem.⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, u pacjentów, którzy przyjmowali lek po posiłku, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych, takich jak nudności i zawroty głowy, w porównaniu do pacjentów przyjmujących lek na czczo. Z tego względu zaleca się podawanie pirfenidonu z pokarmem w celu zmniejszenia częstości występowania tych działań niepożądanych.⁶

Należy zauważyć, że bezwzględna dostępność biologiczna pirfenidonu u ludzi nie została określona.⁷

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest istotnym aspektem farmakokinetyki pirfenidonu. Lek wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W zakresie stężeń obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/mL) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%.⁸

Średnia pozorna objętość dystrybucji pirfenidonu po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 L, co wskazuje na niewielką dystrybucję leku w tkankach.⁹

Metabolizm

Głównym szlakiem metabolicznym pirfenidonu jest przekształcanie przez izoenzym CYP1A2, który odpowiada za około 70-80% metabolizmu tego leku. Inne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w metabolizmie pirfenidonu w mniejszym stopniu.¹⁰

Głównym metabolitem pirfenidonu jest 5-karboksy-pirfenidon. Badania in vitro wskazują, że metabolit ten może wykazywać pewną aktywność farmakologiczną w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu, które obserwuje się u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF). Może to mieć znaczenie kliniczne szczególnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona.¹¹

Eliminacja

Proces eliminacji pirfenidonu charakteryzuje mało wysycalny klirens. W badaniu z dawką wielokrotną przeprowadzonym u zdrowych starszych osób dorosłych, które otrzymywały dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% przy dawkach przekraczających 801 mg trzy razy na dobę.¹²

Po podaniu pojedynczej dawki pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom, średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł około 2,4 godziny.¹³

Wydalanie leku zachodzi głównie przez nerki, około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej ilości), natomiast mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania porównawcze właściwości farmakokinetycznych pirfenidonu i jego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wyniki wskazują, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby występuje średni 60% wzrost ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg (3 × kapsułka 267 mg).¹⁵

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na pirfenidon u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, lek należy stosować ostrożnie, prowadząc ścisłą obserwację pod kątem objawów toksyczności. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku jednoczesnego stosowania znanych inhibitorów CYP1A2.¹⁶

Należy podkreślić, że stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz z krańcową niewydolnością wątroby.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Analiza farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazała, że nie ma istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych samego pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Jednak istotne różnice zaobserwowano w przypadku głównego metabolitu – 5-karboksy-pirfenidonu. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do tego metabolitu, a jego stężenie w osoczu znacząco wzrasta u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

Średnia wartość pola pod krzywą AUC_0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p<0,0001) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p20

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie, co może mieć znaczenie kliniczne, ponieważ nie można wykluczyć farmakodynamicznego działania tego metabolitu.²¹

W oparciu o przedstawione dane:

• Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem²²
• Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek²³
• Stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 24

Wpływ innych czynników

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc (IPF) nie wykazała klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na farmakokinetykę pirfenidonu.²⁵