Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pirfenidone Aurovitas 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pirfenidone Aurovitas

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego pirfenidonu opiera się na szeregu badań obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu pirfenidonu w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u gryzoni i psów zaobserwowano charakterystyczne zmiany w wątrobie. Głównym efektem było zwiększenie masy wątroby, któremu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, zmiany te były odwracalne po przerwaniu podawania leku.²

Potencjalne działanie rakotwórcze

W długoterminowych badaniach potencjału rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach odnotowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Analizy mechanistyczne wykazały, że efekt ten ma związek z indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych przez pirfenidon. Jest to mechanizm charakterystyczny dla zwierząt laboratoryjnych, którego nie zaobserwowano u pacjentów leczonych tym lekiem. W związku z tym odkrycia te nie mają najprawdopodobniej znaczenia klinicznego dla ludzi.³

U samic szczurów zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy przy stosowaniu bardzo wysokich dawek – 1500 mg/kg mc. na dobę, co stanowi dawkę 37-krotnie przewyższającą dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi (2403 mg/dobę). Badania mechanistyczne sugerują, że rozwój tych guzów ma związek z długotrwałym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy. Jest to mechanizm endokrynologiczny specyficzny dla szczurów, który nie występuje u ludzi.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały negatywnego wpływu pirfenidonu na płodność samców i samic ani na rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów. Nie zaobserwowano również działania teratogennego przy następujących dawkach:⁵

• 1000 mg/kg mc. na dobę u szczurów
• 300 mg/kg mc. na dobę u królików

Istotne z punktu widzenia klinicznego jest, że badania wykazały, iż pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają przez barierę łożyskową u zwierząt, z możliwością akumulacji w płynie owodniowym. W bardzo wysokich dawkach (≥450 mg/kg mc. na dobę) u szczurów obserwowano przedłużenie cyklu rozrodczego i zwiększoną częstość występowania nieregularnych cyklów.⁶

Przy dawkach ≥1000 mg/kg mc. na dobę u szczurów odnotowano wydłużenie czasu ciąży oraz zmniejszenie przeżywalności płodów. Dodatkowo, badania prowadzone na szczurach w okresie laktacji udowodniły, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają do mleka matki, co może prowadzić do ich akumulacji w mleku.⁷

Genotoksyczność

Standardowy zestaw badań genotoksyczności nie wykazał mutagennego ani genotoksycznego działania pirfenidonu. Również badania ekspozycji na promieniowanie UV nie wskazały na działanie mutagenne. Jednakże, w testach z ekspozycją na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki w teście fotoklastogennym w komórkach płuc chomika chińskiego, co wskazuje na potencjalne działanie klastogenne w obecności promieniowania UV.⁸

Badania fototoksyczności

Ocena potencjalnej fototoksyczności pirfenidonu przeprowadzona na świnkach morskich nie wykazała działania fototoksycznego ani podrażnienia skóry po doustnym podaniu substancji, mimo ekspozycji zwierząt na promieniowanie UVA/UVB. Co istotne, zastosowanie filtru przeciwsłonecznego skutecznie zmniejszało nasilenie ewentualnych zmian skórnych, co może mieć znaczenie w kontekście zaleceń klinicznych dla pacjentów.⁹