Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pirfenidon Zentiva 801 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pirfenidon Zentiva

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania pirfenidonu pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych, które obejmowały ocenę bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach oceniających toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek pirfenidonu u zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano charakterystyczne zmiany w wątrobie. Głównym objawem było zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów, któremu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Istotnym jest fakt, że zmiany te były odwracalne po przerwaniu leczenia, co wskazuje na adaptacyjny charakter odpowiedzi wątroby na lek.²

Potencjał rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach dotyczących działania rakotwórczego na szczurach i myszach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Mechanizm tego zjawiska związany jest z indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych, co jest efektem specyficznym dla badanych gatunków zwierząt. Co istotne, takiego działania nie obserwowano u pacjentów przyjmujących pirfenidon, dlatego uznaje się, że te odkrycia nie mają znaczenia klinicznego dla ludzi.³

U samic szczurów, którym podawano pirfenidon w dawce 1 500 mg/kg/dobę (37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi wynoszącej 2 403 mg/dobę) stwierdzono statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy. Badania mechanistyczne wykazały, że rozwój tych guzów jest prawdopodobnie związany z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy. Ten mechanizm endokrynologiczny jest charakterystyczny wyłącznie dla gatunku szczurów i nie występuje u ludzi, co sugeruje brak znaczenia klinicznego tego odkrycia.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały negatywnego działania pirfenidonu na płodność samców i samic szczurów. Nie stwierdzono również niepożądanego wpływu na rozwój pourodzeniowy potomstwa szczurów. Badania nie wykazały działania teratogennego (powodującego wady rozwojowe) u szczurów otrzymujących dawkę 1 000 mg/kg masy ciała na dobę ani u królików otrzymujących dawkę 300 mg/kg masy ciała na dobę.⁵

Badania wykazały, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają przez łożysko u zwierząt, z możliwością ich gromadzenia w płynie owodniowym. Stosowanie dużych dawek pirfenidonu u szczurów (≥ 450 mg/kg masy ciała na dobę) powodowało przedłużenie cyklu rozrodczego oraz zwiększoną częstość występowania nieregularnych cyklów. Przy jeszcze wyższych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów obserwowano wydłużenie czasu ciąży oraz zmniejszenie przeżywalności płodów.⁶

Dodatkowo, badania przeprowadzone na szczurach w okresie laktacji wykazały, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają do mleka matki, z możliwością ich kumulacji w mleku.⁷

Genotoksyczność i fototoksyczność

W standardowych badaniach genotoksyczności nie wykazano mutagennego ani genotoksycznego działania pirfenidonu. Podobnie, w badaniach ekspozycji na promieniowanie UV nie stwierdzono działania mutagennego. Jednakże w badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego, co wskazuje na potencjalne działanie fotoklastogenne w określonych warunkach.⁸

Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie zaobserwowano działania fototoksycznego ani podrażnienia skóry. Godnym uwagi jest fakt, że zastosowanie filtra słonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych, co może mieć znaczenie w kontekście zaleceń dla pacjentów przyjmujących pirfenidon.⁹

Ocena danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących pirfenidonu wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa tego leku. Obserwowane zmiany w wątrobie miały charakter odwracalny i wynikały z mechanizmów adaptacyjnych specyficznych dla badanych gatunków zwierząt. Podobnie, zwiększona częstość występowania guzów wątroby i macicy związana była z mechanizmami charakterystycznymi dla zwierząt laboratoryjnych, nie mającymi odniesienia do ludzi. Badania reprodukcyjne nie wykazały teratogenności, chociaż stosowanie bardzo wysokich dawek wpływało na cykl reprodukcyjny i przeżywalność płodów u szczurów. Wyniki badań genotoksyczności i fototoksyczności sugerują konieczność zachowania ostrożności odnośnie ekspozycji na promieniowanie UV podczas terapii pirfenidonem.