Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu

Farmakokinetyka substancji leczniczej pirfenidon charakteryzuje się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które wpływają na jej skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, stosowanego w terapii idiopatycznego włóknienia płuc.¹

Wchłanianie

Wpływ pokarmu na biodostępność pirfenidonu jest znaczący i należy go uwzględniać podczas terapii. Podanie leku z pokarmem prowadzi do istotnego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 50% w przypadku kapsułek, natomiast ma mniejszy wpływ na całkowitą ekspozycję organizmu na lek (AUC). Badania przeprowadzone na zdrowych starszych ochotnikach (50-66 lat) wykazały, że wartość AUC po podaniu leku z pokarmem osiąga około 80-85% wartości obserwowanej przy podaniu na czczo.²

Analizując biorównoważność różnych postaci leku stwierdzono, że tabletka 801 mg podana na czczo wykazuje biorównoważność z trzema kapsułkami po 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniała kryteria biorównoważności względem kapsułek w odniesieniu do AUC, jednak 90% przedział ufności dla Cmax (108,26% – 125,60%) nieznacznie przekraczał górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).³

Warto zauważyć, że przyjmowanie pirfenidonu wraz z pokarmem wpływa na zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych, takich jak nudności i zawroty głowy, w porównaniu do podawania leku na czczo. Co istotne, wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu jest spójny zarówno dla tabletek, jak i kapsułek, przy czym zmniejszenie Cmax pod wpływem pokarmu jest nieco mniejsze w przypadku tabletek (o 40%) niż kapsułek (o 50%).⁴

Należy podkreślić, że nie określono dotychczas bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi.⁵

Dystrybucja

Pirfenidon charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W zakresie stężeń obserwowanych w warunkach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie mieści się w przedziale od 50% do 58%.⁶

Objętość dystrybucji pirfenidonu po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi średnio około 70 l, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku do tkanek.⁷

Metabolizm

Pirfenidon podlega intensywnym procesom metabolicznym, głównie za pośrednictwem enzymów cytochromu P450. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm jest CYP1A2, który uczestniczy w przekształcaniu około 70-80% podanej dawki leku. W procesie metabolizmu, aczkolwiek w mniejszym stopniu, biorą udział również inne izoenzymy, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1.⁸

Głównym metabolitem pirfenidonu jest 5-karboksy-pirfenidon, który w badaniach in vitro wykazuje pewną aktywność farmakologiczną. Warto zauważyć, że ta aktywność staje się istotna klinicznie dopiero przy stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to mieć szczególne znaczenie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na ten metabolit jest zwiększona.⁹

Eliminacja

Klirens pirfenidonu po podaniu doustnym wykazuje charakterystykę nisko wysycalną. W badaniach z dawką wielokrotną przeprowadzonych u zdrowych starszych osób, którym podawano dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, zaobserwowano zmniejszenie średniego klirensu o około 25% przy dawkach przekraczających 801 mg trzy razy na dobę.¹⁰

Średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki zdrowym, starszym ochotnikom wynosi około 2,4 godziny.¹¹

Pirfenidon jest wydalany głównie przez nerki. Około 80% doustnie podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu, przy czym większość w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej ilości). Jedynie mniej niż 1% podanej dawki pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka pirfenidonu i jego głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) została zbadana porównawczo u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) oraz u osób z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono istotny, bo średnio 60% wzrost ekspozycji na pirfenidon po podaniu pojedynczej dawki 801 mg (3 kapsułki po 267 mg).¹³

Z tego powodu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby pirfenidon należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności, prowadząc ścisłą obserwację pod kątem potencjalnych objawów toksyczności. Konieczność monitorowania zwiększa się dodatkowo w przypadku jednoczesnego stosowania znanych inhibitorów enzymu CYP1A2. Należy podkreślić, że u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz krańcową niewydolnością wątroby stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzone badania wykazały brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce samego pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (od łagodnego do ciężkiego) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.¹⁵

Należy jednak zwrócić uwagę na farmakokinetykę głównego metabolitu, 5-karboksy-pirfenidonu. Stwierdzono, że średnia wartość pola pod krzywą AUC0-∞ dla tego metabolitu jest istotnie większa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (p = 0,009) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (p < 0,0001) w porównaniu do grupy z prawidłową czynnością nerek. Odpowiednie wartości wynosiły: 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l u osób z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p 16

Biorąc pod uwagę wyniki powyższych badań, należy pamiętać o zwiększonym ryzyku kumulacji metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zwłaszcza przy umiarkowanym i ciężkim ich nasileniu, co może wiązać się z potencjalnym ryzykiem działań niepożądanych.<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p 17