Właściwości farmakodynamiczne
Pirfenidon Zentiva 801 mg

Właściwości farmakodynamiczne pirfenidonu

Pirfenidon należy do grupy farmakoterapeutycznej leków immunosupresyjnych, podkategorii inne leki immunosupresyjne (kod ATC: L04AX05). Jest to substancja o złożonym działaniu, której mechanizm nie został jeszcze w pełni poznany, jednak dotychczasowe badania dostarczają istotnych informacji na temat jego właściwości farmakodynamicznych w kontekście leczenia idiopatycznego włóknienia płuc.¹

Mechanizm działania

Chociaż mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany, istniejące dane wskazują, że substancja ta wykazuje złożone działanie przeciwzwłóknieniowe i przeciwzapalne, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i na zwierzęcych modelach włóknienia płuc, w tym włóknienia wywołanego bleomycyną oraz przeszczepem.²

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) to przewlekła choroba zapalna płuc przebiegająca z włóknieniem, w której patomechanizmie istotną rolę odgrywa synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β). Wykazano, że pirfenidon efektywnie zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych, bezpośrednio wpływając na przebieg procesu zapalnego.³

Działanie przeciwzwłóknieniowe pirfenidonu obejmuje kilka mechanizmów. Lek ten hamuje proliferację fibroblastów, ogranicza wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zmniejsza nasiloną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej, które występują w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) oraz płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).⁴

Skuteczność kliniczna pirfenidonu

Skuteczność kliniczna pirfenidonu została dokładnie oceniona w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach klinicznych fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z tych badań (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) były badaniami wielonarodowymi, natomiast jedno (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii.⁵

Badania PIPF-004 i PIPF-006

W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównywano skuteczność leczenia pirfenidonem w dawce 2403 mg na dobę z placebo. Badania miały niemal identyczne projekty, z niewielkimi różnicami, m.in. w badaniu PIPF-004 uwzględniono dodatkowo grupę pośredniego dawkowania (1197 mg/dobę). W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie.⁶

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach była zmiana procentowej przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72. W populacji połączonej obejmującej łącznie 692 pacjentów z badań PIPF-004 i PIPF-006 leczonych dawką 2403 mg na dobę, mediana początkowych wartości należnej FVC wynosiła 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie placebo (zakres: odpowiednio 50-123% i 48-138%), a mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) wynosiła 45,1% w grupie otrzymującej pirfenidon i 45,6% w grupie placebo (zakres: odpowiednio 25-81% i 21-94%).⁷

Analiza stanu początkowego uczestników wykazała, że w badaniu PIPF-004 u 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie placebo wartość FVC była niższa niż 50% wartości należnej i/lub DLCO poniżej 35% wartości należnej. W badaniu PIPF-006 odpowiednio 1,0% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 1,4% w grupie placebo miało FVC poniżej 50% wartości należnej i/lub DLCO poniżej 35% wartości należnej.⁸

Wyniki badania PIPF-004

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) odnotowano istotne statystycznie zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem istotnie zmniejszyło spadek odsetka wartości należnej FVC również w okresie od stanu początkowego do tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥10% (wartość progowa wskazująca na zwiększone ryzyko zgonu w IPF) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p9

Wpływ pirfenidonu na zdolność wysiłkową oceniano za pomocą testu 6-minutowego marszu (6MWT). Chociaż w badaniu PIPF-004 nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie zmiany od stanu początkowego do tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6-minutowego marszu, przy zastosowaniu wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi, przeprowadzona dodatkowo analiza ad hoc wykazała mniejsze pogorszenie wyniku. U 37% pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmniejszenie dystansu w teście 6MWT ≥ 50 m, w porównaniu z 47% pacjentów w grupie placebo.¹⁰

Wyniki badania PIPF-006

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem wywołało istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w krótszych okresach obserwacji – od stanu początkowego do tygodni: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy lub większy niż 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p11

W przeciwieństwie do badania PIPF-004, w badaniu PIPF-006 spadek dystansu w teście 6-minutowego marszu od stanu początkowego do tygodnia 72 był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej pirfenidon w porównaniu z grupą placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Dodatkowo analiza ad hoc wykazała, że spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m wystąpił u mniejszego odsetka pacjentów leczonych pirfenidonem (33%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (47%).<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p 12

W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]), co wskazuje na 23% redukcję ryzyka zgonu w grupie leczonej, choć różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej.¹³

Badanie PIPF-016

W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę z placebo, podawanych trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52. W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowych wartości FVC i DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U 2% pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO była niższa niż 35% wartości należnej.¹⁴

Wyniki badania PIPF-016 wykazały, że procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem również istotnie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodni: 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W tygodniu 52 zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo.<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p15

W badaniu PIPF-016 dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Zmniejszenie dystansu w teście 6MWT o ≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁶

Analiza zbiorcza badań fazy 3

We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów). Analiza wykazała 48% redukcję ryzyka zgonu w pierwszych 12 miesiącach w grupie leczonej pirfenidonem (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]).¹⁷

Badanie SP3 z udziałem populacji japońskiej

W badaniu SP3 przeprowadzonym w Japonii porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (odpowiadającej dawce 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006 po dostosowaniu do znormalizowanej masy ciała) z placebo (N=110 vs N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (VC) w tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042).¹⁸

Skuteczność u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością płuc

Szczególną grupę pacjentów stanowią osoby z zaawansowanym IPF, u których występuje znacznie ograniczona funkcja płuc. W zbiorczych analizach post-hoc trzech kluczowych badań klinicznych fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) oceniano skuteczność pirfenidonu w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n=170), definiowanym jako FVC <50% wartości należnej i/lub DLCO <35% wartości należnej w stanie początkowym. Wyniki wykazały, że roczne zmniejszenie FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (n=90) było znacznie mniejsze niż u pacjentów otrzymujących placebo (n=80) i wynosiło odpowiednio -150,9 ml i -277,6 ml.<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO 19

Badanie MA29957, będące wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, przeprowadzono w celu oceny skuteczności pirfenidonu u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO <40% wartości należnej) oraz wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3. W badaniu tym u 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów leczonych pirfenidonem w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3 (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016), co potwierdza skuteczność leku również w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Pirfenidon Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO 20

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc, co oznacza, że lek ten nie jest wskazany do stosowania w tej grupie wiekowej.²¹