Właściwości farmakodynamiczne

Kwetiapina, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Pinexet, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy pochodnych diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05AH04). Jest to atypowy lek przeciwpsychotyczny o unikalnym profilu receptorowym, który determinuje jego działanie kliniczne oraz charakterystykę działań niepożądanych.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina oraz jej aktywny metabolit norkwetiapina, obecny w osoczu u ludzi, wykazują działanie na liczne receptory neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Ich profil wiązania z receptorami obejmuje powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) oraz dopaminergicznych (D1 i D2) w mózgu.²

Charakterystyczny dla kwetiapiny jest bardziej wybiórczy antagonizm wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2, co uważa się za mechanizm odpowiedzialny za jej przeciwpsychotyczne działanie kliniczne przy jednoczesnej niskiej częstości występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.³

Profil receptorowy

Kwetiapina i norkwetiapina charakteryzują się zróżnicowanym powinowactwem do różnych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym:

• Nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Posiadają duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych oraz α1-adrenergicznych
• Wykazują umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych
• Kwetiapina ma niewielkie lub nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych
• Norkwetiapina cechuje się umiarkowanym do dużego powinowactwem do różnych receptorów muskarynowych, co tłumaczy jej działanie przeciwcholinergiczne

⁴

Dodatkowo, norkwetiapina hamuje czynnik transportujący norepinefrynę (NET) oraz częściowo działa agonistycznie na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje wyraźną aktywność w testach laboratoryjnych oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu unikania. Badania potwierdzają, że lek hamuje działanie agonistów dopaminy, co można zweryfikować za pomocą testów behawioralnych oraz elektrofizjologicznych.⁶

Neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2 przez kwetiapinę jest zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy.⁷

Z badań przedklinicznych, ukierunkowanych na ocenę ryzyka wystąpienia objawów pozapiramidowych, wynika, że kwetiapina wykazuje właściwości atypowe, w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych.⁸

Cechy charakterystyczne działania

Długotrwałe stosowanie kwetiapiny charakteryzuje się następującymi cechami:

• Nie wywołuje nadwrażliwości receptorów D2⁹
• Wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2¹⁰
• Wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego poprzez blokadę depolarizacyjną szlaku mezolimbicznego, bez wpływu na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego¹¹

Ważnym aspektem profilu farmakodynamicznego kwetiapiny jest minimalne wywoływanie objawów dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków poprzez wcześniejsze podawanie haloperydolu, które nie otrzymywały wcześniej kwetiapiny. Ten efekt obserwowano zarówno przy ostrym, jak i długotrwałym podawaniu leku.¹²

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne potwierdziły, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy stosowaniu dwa razy na dobę, mimo że okres półtrwania leku wynosi około 7 godzin.¹³

Wyjaśnieniem skuteczności kwetiapiny pomimo relatywnie krótkiego okresu półtrwania są wyniki badań z użyciem emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymują się do 12 godzin po jej podaniu.¹⁴

Należy podkreślić, że w przeprowadzonych badaniach klinicznych nie oceniano skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania kwetiapiny w dawkach dobowych przekraczających 800 mg.¹⁵