Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ze względu na różnorodność wskazań do stosowania produktu Pinexet, profil bezpieczeństwa należy rozważyć indywidualnie w odniesieniu do konkretnego rozpoznania i stosowanej u pacjenta dawki.¹

Dzieci i młodzież

Stosowanie kwetiapiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest wskazane ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących stosowania w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych z udziałem młodszych pacjentów stwierdzono, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u dorosłych, niektóre działania niepożądane występowały częściej u dzieci i młodzieży. Dotyczyło to zwłaszcza: zwiększenia łaknienia, zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy, wymiotów, zapalenia błony śluzowej nosa oraz omdleń. Dodatkowo zaobserwowano zwiększenie ciśnienia tętniczego – działanie niepożądane, które nie było wcześniej obserwowane w badaniach u dorosłych.²

Istotne jest również, że długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, wzrost i dojrzewanie dzieci i młodzieży nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest także znany długoterminowy wpływ terapii na rozwój poznawczy i behawioralny. Dane z kontrolowanych placebo badań klinicznych wykazały, że stosowanie kwetiapiny u dzieci i młodzieży wiązało się z częstszym występowaniem objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo, zwłaszcza u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii oraz zaburzeń maniakalnych i depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych.³

Ryzyko samobójstwa

Depresja w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw. To ryzyko utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Ponieważ poprawa może wystąpić dopiero po kilku pierwszych lub więcej tygodniach leczenia, pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej.⁴

Należy również uwzględnić ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, biorąc pod uwagę znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą. Inne choroby i zaburzenia psychiczne, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń samobójczych. Ponadto, z tymi zaburzeniami mogą współistnieć epizody depresyjne ciężkie.⁵

Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka to osoby ze zdarzeniami związanymi z próbami samobójczymi w wywiadzie lub ze znacznym natężeniem myśli samobójczych przed rozpoczęciem leczenia. Tacy pacjenci powinni być dokładnie obserwowani w trakcie terapii. W metaanalizie kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych u dorosłych z chorobami psychicznymi wykazano zwiększenie ryzyka zachowań samobójczych podczas stosowania tych leków w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku poniżej 25 lat.⁶

Leczenie farmakologiczne, zwłaszcza we wczesnej fazie terapii oraz po zmianie dawki, powinno być połączone ze ścisłym nadzorem i monitorowaniem pacjentów, szczególnie tych bardziej zagrożonych. Pacjenci (a także osoby sprawujące nad nimi opiekę) powinni być poinformowani o konieczności obserwacji pod kątem pogorszenia stanu klinicznego, zachowań lub myśli samobójczych oraz niezwykłych zmian w zachowaniu, a także o potrzebie natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.⁷

Krótsze kontrolowane placebo badania kliniczne u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych wykazały zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).⁸

Zaburzenia metaboliczne

W związku z obserwowanym ryzykiem pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów, które stwierdzano w toku badań klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjentów podczas rozpoczynania leczenia kwetiapiną. W trakcie terapii należy regularnie wykonywać badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W przypadku ich pogorszenia, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.⁹

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych leczonych kwetiapiną z powodu epizodów depresyjnych ciężkich w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych stwierdzono zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z placebo.¹⁰

Ze stosowaniem kwetiapiny wiąże się występowanie akatyzji, która charakteryzuje się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem poruszania się, czemu często towarzyszy niemożność siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawią się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹¹

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet pojawić się po zakończeniu leczenia.¹²

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie. Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez pierwsze 2 tygodnie od wystąpienia senności lub do czasu poprawy; może być też konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹³

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny wiąże się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego oraz towarzyszących mu zawrotów głowy, które – podobnie jak senność – pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do poziomu podtrzymującego. Te objawy mogą zwiększać częstość urazów związanych z upadkami, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego względu pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania efektów działania tego produktu.¹⁴

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Kwetiapinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą chorobą układu krążenia.¹⁵

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów stosujących kwetiapinę odnotowano zespół bezdechu sennego. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów stosujących kwetiapinę jednocześnie z lekami wpływającymi na ośrodkowy układ nerwowy, u pacjentów z zespołem bezdechu sennego w wywiadzie lub należących do grupy wysokiego ryzyka (nadwaga, płeć męska).¹⁶

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Brak jest danych dotyczących częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie.¹⁷

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zaburzenia świadomości, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.¹⁸

Zespół serotoninowy

Jednoczesne podawanie produktu Pinexet i innych leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory MAO, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, może powodować zespół serotoninowy – stan mogący zagrażać życiu pacjenta. Jeśli leczenie w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki.¹⁹

Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować zmiany stanu psychicznego, niestabilność autonomiczną, zaburzenia nerwowo-mięśniowe i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego, w zależności od nasilenia objawów.²⁰

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Brak dowodów na zależność zjawiska od dawki. W praktyce klinicznej w okresie porejestracyjnym w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta.²¹

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są: mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie. Jednakże w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka. Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować w celu wykrycia wczesnych oznak i objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż do czasu, gdy ich liczba zwiększy się do ponad 1,5 x 10⁹/l).²²

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brak oczywistych czynników predysponujących, należy wziąć pod uwagę neutropenię i zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne.²³

Należy poinstruować pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania oznak i (lub) objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączki, osłabienia, senności lub bólu gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia produktem Pinexet. U takich pacjentów należy natychmiast sprawdzić liczbę krwinek białych (WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie gdy nie ma czynników predysponujących.²⁴

Działanie przeciwcholinergiczne

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do dużego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych, co skutkuje wystąpieniem działań niepożądanych u pacjentów stosujących kwetiapinę w zalecanych dawkach, stosujących kwetiapinę z innymi lekami o działaniu przeciwcholinergicznym i w przypadku przedawkowania.²⁵

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących leki o działaniu przeciwcholinergicznym (wpływające na receptory muskarynowe). Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów ze zdiagnozowanym obecnie lub w przeszłości zatrzymaniem moczu, klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit lub podobnymi stanami, zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem.²⁶

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przewyższają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe.²⁷

Ważne jest, aby zmiany produktu indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i, jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem nie indukującym enzymów wątrobowych (np. sodu walproinian).²⁸

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano występowanie zwiększenia masy ciała. U pacjentów należy regularnie kontrolować masę ciała i stosować odpowiednie postępowanie kliniczne, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.²⁹

Hiperglikemia

Hiperglikemia i (lub) rozwój lub zaostrzenie cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, zgłaszano rzadko; w niektórych przypadkach nastąpił zgon pacjenta. Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, które może być czynnikiem predysponującym.³⁰

Zalecane jest stosowne monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjenci leczeni dowolnym lekiem przeciwpsychotycznym, także kwetiapiną, powinni być obserwowani pod kątem oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy powinni być regularnie monitorowani, czy nie doszło do pogorszenia kontroli glikemii. Należy prowadzić regularne pomiary masy ciała.³¹

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji HDL. W razie zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.³²

Wydłużenie odstępu QT

Podczas badań klinicznych oraz stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny a występowaniem przetrwałego wydłużenia odstępu QT. W praktyce porejestracyjnej zgłaszano jednak występowanie wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.³³

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentów z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym. Należy też zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub jednocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u następujących grup pacjentów:

• pacjenci w podeszłym wieku
• pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• pacjenci z zastoinową niewydolnością serca
• pacjenci z przerostem mięśnia sercowego
• pacjenci z hipokaliemią
• pacjenci z hipomagnezemią³⁴

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których podejrzewa się kardiomiopatię lub zapalenie mięśnia sercowego, należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁵

Ostre objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak:

• bezsenność
• nudności
• bóle głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• rozdrażnienie

Z tego powodu zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni.³⁶

Nadużywanie

Odnotowano przypadki nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z uzależnieniem od leków lub alkoholu.³⁷

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia

Kwetiapina nie jest zatwierdzona w leczeniu pacjentów z psychozą związaną z otępieniem. W randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo, u pacjentów w przebiegu otępienia, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych obserwowano w przybliżeniu 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układu naczyniowego mózgu. Mechanizm takiego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.³⁸

Meta-analiza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia występuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Jednak w dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych w tej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat), w grupie leczonej kwetiapiną śmiertelność wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. Przyczyny zgonów pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji.³⁹

Zaburzenia połykania

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania. Kwetiapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁰

Zaparcie stolca i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano zaparcia i niedrożności jelit, w tym również przypadki śmiertelne, u pacjentów bardziej narażonych na wystąpienie niedrożności jelit. Do tej grupy należą pacjenci przyjmujący równolegle liczne leki zmniejszające motorykę jelit i (lub) pacjenci, którzy nie są w stanie zgłosić objawów zaparcia. U pacjentów z niedrożnością jelit należy ściśle monitorować stan kliniczny i pilnie podjąć działania terapeutyczne.⁴¹

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Pacjenci leczeni lekami przeciwpsychotycznymi często zgłaszają nabyte czynniki ryzyka ŻChZZ, dlatego wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ należy zidentyfikować przed i podczas leczenia kwetiapiną i podjąć odpowiednie kroki zapobiegawcze.⁴²

Zapalenie trzustki

Przypadki zapalenia trzustki zgłaszano w toku badań klinicznych oraz w porejestracyjnej praktyce klinicznej. W doniesieniach z praktyki porejestracyjnej u wielu pacjentów wykazano czynniki ryzyka, które sprzyjają rozwojowi zapalenia trzustki, takie jak zwiększone stężenie triglicerydów, kamica żółciowa oraz spożywanie alkoholu, choć nie we wszystkich przypadkach.⁴³

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania jednocześnie kwetiapiny i kwasu walproinowego lub soli litu w ostrych epizodach manii o umiarkowanym i ciężkim nasileniu są ograniczone; jednakże terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Zebrane dane wskazują, że w 3. tygodniu leczenia występuje działanie addycyjne.⁴⁴

Substancje pomocnicze

Produkt zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁴⁵

Pinexet zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.⁴⁶