Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna leku Pinexet (dostępna w dawkach 25 mg, 100 mg, 200 mg i 300 mg), charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny.¹

Wchłanianie kwetiapiny

Kwetiapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku wraz z pokarmem nie wpływa znacząco na jego biodostępność, co daje elastyczność w zakresie czasu przyjmowania leku względem posiłków. Maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu – norkwetiapiny – w stanie stacjonarnym osiąga około 35% wartości obserwowanych dla kwetiapiny. Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny, wykazuje charakter liniowy w zakresie zatwierdzonych dawek terapeutycznych, co oznacza przewidywalny wzrost stężenia substancji we krwi proporcjonalnie do zwiększenia dawki.²

Dystrybucja kwetiapiny

Po wchłonięciu do krwiobiegu kwetiapina wykazuje znaczne powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w około 83%. Stopień wiązania z białkami osocza jest istotnym parametrem farmakokinetycznym, wpływającym na dystrybucję leku w organizmie, jego aktywność biologiczną oraz czas działania.³

Metabolizm kwetiapiny

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie substancji wykazały, że jedynie niewielka ilość (mniej niż 5%) podanej dawki jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Głównym izoenzymem cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie kwetiapiny jest CYP3A4, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Norkwetiapina, główny metabolit kwetiapiny, również powstaje i jest dalej metabolizowana głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4.⁴

Większość (około 73%) produktów metabolizmu kwetiapiny jest wydalana z moczem, natomiast 21% z kałem. Warto zaznaczyć, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibicyjne wobec izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Jednakże efekt hamujący obserwuje się wyłącznie przy stężeniach 5-50 razy większych niż stężenia występujące u ludzi przyjmujących dawki terapeutyczne od 300 mg do 800 mg na dobę.⁵

W świetle wyników badań in vitro, uznaje się za mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innych produktów leczniczych przy udziale cytochromu P450. Badania na zwierzętach sugerowały, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450, jednak w celowanych badaniach interakcji u pacjentów z psychozami nie zaobserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁶

Eliminacja kwetiapiny

Okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą około 7 godzin dla kwetiapiny i około 12 godzin dla norkwetiapiny. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego metabolitu norkwetiapiny wydalana z moczem stanowi mniej niż 5% całkowitej dawki.<sup data-drug="Pinexet 200 mg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Okresy półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynoszą odpowiednio około 7 i 12 godzin. Średnia frakcja molowa podanej dawki w postaci wolnej kwetiapiny oraz aktywnego u ludzi metabolitu norkwetiapiny wydalana w moczu wynosi 7

Farmakokinetyka kwetiapiny w specjalnych grupach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny mogą ulegać modyfikacji w zależności od płci, wieku oraz występowania zaburzeń czynności wątroby i nerek. Poniżej przedstawiono najważniejsze różnice obserwowane w szczególnych grupach pacjentów.

Różnice płciowe

Parametry farmakokinetyczne kwetiapiny nie wykazują istotnych różnic między mężczyznami a kobietami. Oznacza to, że płeć pacjenta nie wpływa na sposób dawkowania leku.⁸

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszony klirens kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu do dorosłych pacjentów w wieku 18-65 lat. Zmniejszony klirens prowadzi do wyższych stężeń leku we krwi przy tej samej dawce, co może wymagać modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu jest zmniejszony o około 25%. Jednakże poszczególne wartości klirensu u tych pacjentów mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby (np. stabilna marskość alkoholowa wątroby) wykazują zmniejszony klirens kwetiapiny w osoczu o około 25%. Biorąc pod uwagę, że kwetiapina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, u tych pacjentów można spodziewać się podwyższonego stężenia leku w osoczu. W związku z tym, w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne dostosowanie dawki produktu Pinexet.¹¹

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono analizę danych farmakokinetycznych z badań obejmujących 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 pacjentów w wieku młodzieńczym, stosujących ustaloną dawkę 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę. W stanie stacjonarnym, znormalizowane względem dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było generalnie podobne do stężeń obserwowanych u dorosłych, choć wartość Cmax u dzieci plasowała się w górnej części zakresu wartości obserwowanych u dorosłych.¹²

Wartości parametrów farmakokinetycznych (AUC i Cmax) aktywnego metabolitu kwetiapiny – norkwetiapiny – były wyraźnie wyższe u dzieci i młodzieży w porównaniu do pacjentów dorosłych:

• U dzieci w wieku 10-12 lat wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były większe odpowiednio o około 62% i 49% w porównaniu z dorosłymi.¹³
• U młodzieży w wieku 13-17 lat wartości AUC i Cmax norkwetiapiny były większe odpowiednio o około 28% i 14% w porównaniu z dorosłymi.¹⁴

Powyższe różnice w ekspozycji na norkwetiapinę należy uwzględnić przy stosowaniu kwetiapiny u pacjentów pediatrycznych, szczególnie w młodszych grupach wiekowych.