Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku pantoprazol

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego pantoprazolu została przeprowadzona poprzez szereg konwencjonalnych badań, które obejmowały badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności. Wyniki tych badań nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania pantoprazolu w dawkach terapeutycznych.¹

Badania rakotwórczości

W dwuletnich badaniach rakotwórczości u szczurów zaobserwowano istotne zmiany patologiczne związane z długotrwałą ekspozycją na pantoprazol. Głównym znaleziskiem było występowanie nowotworów neuroendokrynnych w żołądku. Dodatkowo u badanych zwierząt stwierdzono obecność brodawczaków komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku.²

Mechanizm powstawania rakowiaków żołądka indukowanych przez podstawione benzoimidazole (do których należy pantoprazol) został dokładnie zbadany. Ustalono, że jest to reakcja wtórna do znacznego zwiększenia stężeń gastryny w surowicy krwi szczurów podczas długotrwałego leczenia dużymi dawkami pantoprazolu.³

W dwuletnich badaniach rakotwórczości zaobserwowano również zwiększoną liczbę przypadków guzów wątroby u szczurów oraz samic myszy. Zjawisko to wyjaśniono jako konsekwencję szybkiego metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych gatunków zwierząt.⁴

U szczurów otrzymujących pantoprazol w najwyższych dawkach (200 mg/kg masy ciała) zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Występowanie tych nowotworów związane jest ze zmianami w metabolizmie tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol. Ze względu na stosowanie znacznie mniejszych dawek terapeutycznych u ludzi, nie należy oczekiwać żadnych działań niepożądanych dotyczących gruczołu tarczowego.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniach oceniających wpływ pantoprazolu na reprodukcję i rozwój potomstwa u szczurów w okresie około- i poporodowym, ze szczególnym uwzględnieniem rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa. Do objawów tych należały:⁶

• Zwiększona śmiertelność młodych osobników
• Niższa średnia masa ciała potomstwa
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Powyższe efekty obserwowano przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Co istotne, po zakończeniu fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do normalizacji po upływie okresu rekonwalescencji bez podawania leku, co wskazuje na odwracalność tych efektów.⁷

Zwiększoną śmiertelność zaobserwowano jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co odpowiada w przybliżeniu wieku niemowląt do 2 lat u ludzi. Znaczenie kliniczne tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie zostało jednoznacznie określone. Wcześniejsze badania na szczurach w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieco mniejszych dawek pantoprazolu (3 mg/kg masy ciała), nie wykazały żadnych działań niepożądanych w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg masy ciała zastosowanej w późniejszym badaniu.⁸

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani nie stwierdzono działania teratogennego produktu.⁹

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania przeprowadzone na szczurach, dotyczące przenikania pantoprazolu przez barierę łożyskową, wykazały zwiększone przenikanie substancji czynnej do krążenia płodowego w zaawansowanej ciąży. W rezultacie stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem.¹⁰

Całościowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne wskazują, że obserwowane w badaniach na zwierzętach efekty rakotwórcze pantoprazolu są związane głównie z długotrwałą ekspozycją na wysokie dawki leku i wynikają ze specyficznych mechanizmów hormonalnych (hipergastrynemia) oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego u badanych gatunków zwierząt. Ze względu na znacznie niższe dawki stosowane u ludzi oraz różnice międzygatunkowe w metabolizmie, obserwowane w badaniach przedklinicznych działania niepożądane mają ograniczone znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania pantoprazolu u ludzi w dawkach terapeutycznych.¹¹