Właściwości farmakokinetyczne leku Paclitaxelum Accord

Paclitaxelum Accord (6 mg/ml, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego zachowanie w organizmie po podaniu dożylnym. Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych obejmuje wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację leku z organizmu pacjenta ¹.

Wchłanianie i profil stężenia w osoczu

Po podaniu dożylnym paklitaksel wykazuje charakterystyczny dwufazowy spadek stężenia w osoczu krwi. Właściwości farmakokinetyczne leku były analizowane po zastosowaniu dawek 135 mg/m² pc. i 175 mg/m² pc. we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny lub 24 godziny ². W czasie 3-godzinnego wlewu dożylnego obserwowano nieliniowość farmakokinetyki paklitakselu podawanego w rosnących dawkach. Zwiększenie dawki o 30% z 135 mg/m² pc. do 175 mg/m² pc. powodowało nieproporcjonalne zwiększenie wartości Cmax i AUC→∞ – odpowiednio o 75% i 81% ³.

Parametry farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne paklitakselu dostarczyły następujących danych dotyczących kluczowych parametrów:

• Okres półtrwania: średni ostateczny okres półtrwania mieścił się w zakresie od 3 do 52,7 godziny ⁴
• Klirens całkowity: średnia wartość niekompartmentowego klirensu całkowitego wynosiła od 11,6 do 24,0 l/godz/m² pc., przy czym klirens paklitakselu zmniejszał się przy większych stężeniach leku w osoczu ⁵
• Objętość dystrybucji: średnia wartość objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła od 198 do 688 l/m² pc., co wskazuje na dużą dystrybucję pozanaczyniową i/lub duży stopień wiązania z tkankami ⁶

Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z rakiem piersi

Szczegółowe badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 19 pacjentów z rakiem piersi (MK), którym podawano paklitaksel w dawce 100 mg/m² pc. w 3-godzinnym wlewie dożylnym. Uzyskano następujące wyniki ⁷:

Istotne jest, że różnice osobnicze w ekspozycji układowej na paklitaksel były minimalne, a w następstwie powtarzanych kursów leczenia nie obserwowano kumulacji leku ⁸.

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro dostarczyły informacji, że paklitaksel w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – na poziomie 89-98%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność cymetydyny, ranitydyny, deksametazonu lub difenhydraminy nie wpływa na stopień tego wiązania ⁹.

Metabolizm leku

Proces wydalania paklitakselu u ludzi nie został dotychczas w pełni poznany. Średnie wartości skumulowanego odzysku leku wydalanego w niezmienionej postaci w moczu wynoszą od 1,3 do 12,6% podanej dawki, co wskazuje na duży udział wydalania pozanerkowego w procesie eliminacji ¹⁰.

Za główną drogę eliminacji paklitakselu uznaje się metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Lek jest metabolizowany głównie z udziałem enzymów cytochromu P450 ¹¹. Badania z użyciem paklitakselu znakowanego izotopem promieniotwórczym wykazały, że z kałem wydalane jest:

• 26% w postaci 6α-hydroksypaklitakselu (metabolizm katalizowany przez CYP2C8)
• 2% w postaci 3′-p-hydroksypaklitakselu (metabolizm katalizowany przez CYP3A4)
• 6% w postaci 6α-3′-p-dihydroksy-paklitakselu (metabolizm katalizowany przez obydwa izoenzymy) ¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek i wątroby

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na wydalanie paklitakselu podawanego w 3-godzinnym wlewie. Dostępne są jedynie dane dotyczące pacjenta poddawanego hemodializie, u którego zastosowano 3-godzinny wlew paklitakselu w dawce 135 mg/m² pc. Parametry farmakokinetyczne u tego pacjenta mieściły się w przedziale określonym dla pacjentów niedializowanych ¹³.

Interakcje farmakokinetyczne z innymi lekami

W badaniach klinicznych, w których paklitaksel był podawany w skojarzeniu z doksorubicyną, obserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce tego drugiego leku. Dystrybucja oraz eliminacja doksorubicyny i jej metabolitów były wydłużone ¹⁴. Ponadto, całkowita ekspozycja na doksorubicynę w osoczu była o 30% większa, gdy paklitaksel podawano bezpośrednio po doksorubicynie, w porównaniu z sytuacją, gdy produkty lecznicze podawano w odstępie 24 godzin ¹⁵.