Właściwości farmakodynamiczne
Paclitaxelum Accord 6 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne paklitakselu

Paklitaksel jest klasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, podgrupie taksanów i oznaczony kodem ATC: L01CD01. Jego działanie farmakodynamiczne charakteryzuje się antagonizmem wobec mikrotubuli, co stanowi podstawę jego aktywności przeciwnowotworowej. Mechanizm działania paklitakselu opiera się na promowaniu tworzenia mikrotubuli z dimerów tubuliny oraz ich stabilizacji poprzez zapobieganie procesowi depolimeryzacji. Ten efekt stabilizacyjny prowadzi do zahamowania prawidłowej, dynamicznej reorganizacji siatki mikrotubuli, która jest niezbędna dla podstawowych funkcji komórkowych związanych z interfazą i podziałem mitotycznym. Dodatkowo, paklitaksel indukuje powstawanie nieprawidłowych agregatów lub pęczków mikrotubuli podczas cyklu komórkowego oraz licznych gwiazd mikrotubularnych w trakcie mitozy.¹

Skuteczność kliniczna w leczeniu raka jajnika

Skuteczność i bezpieczeństwo paklitakselu w chemioterapii pierwszego rzutu raka jajnika zostały potwierdzone w dwóch dużych badaniach klinicznych z randomizacją z grupą kontrolną. Badania te porównywały paklitaksel w skojarzeniu z cisplatyną do standardowego leczenia skojarzonego cyklofosfamidem (750 mg/m² pc.) z cisplatyną (75 mg/m² pc.).²

W badaniu Intergroup (BMS CA139-209) ponad 650 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika o stopniu zaawansowania IIb-c, III lub IV otrzymywało maksymalnie 9 kursów leczenia paklitakselem (175 mg/m² pc. w 3-godzinnym wlewie) z następującym podaniem cisplatyny (75 mg/m² pc.) lub leczenie będące kontrolą. Drugie badanie (GOG-111/BMS CA139-022) objęło ponad 400 pacjentek z pierwotnym rakiem jajnika III i/lub IV stopnia z nowotworem resztkowym (>1 cm) po wcześniejszej laparotomii lub z odległymi przerzutami. W tym badaniu pacjentki otrzymywały maksymalnie 6 kursów leczenia paklitakselem (135 mg/m² pc. we wlewie trwającym 24 godziny) w skojarzeniu z cisplatyną (75 mg/m² pc.) lub leczenie stanowiące kontrolę. ^{1 cm) po wcześniejszej laparotomii lub z odległymi przerzutami.”>3}

Choć dwa różne schematy dawkowania paklitakselu nie były bezpośrednio porównywane, w obu badaniach u pacjentek leczonych paklitakselem w skojarzeniu z cisplatyną odnotowano znacząco wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie, dłuższy czas do progresji choroby oraz dłuższy okres przeżycia w porównaniu do leczenia standardowego. U pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika otrzymujących paklitaksel w skojarzeniu z cisplatyną w 3-godzinnym wlewie częściej obserwowano objawy neurotoksyczne, bóle mięśni i/lub stawów, natomiast rzadziej zahamowanie czynności szpiku kostnego w porównaniu do pacjentek leczonych cyklofosfamidem w połączeniu z cisplatyną.⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu raka piersi

Leczenie uzupełniające raka piersi

Skuteczność paklitakselu w leczeniu uzupełniającym raka piersi została potwierdzona w dwóch dużych badaniach klinicznych. W pierwszym badaniu (CALGB 9344, BMS CA 139-223) uczestniczyło 3121 pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie uzupełniające paklitakselem lub nie otrzymywały chemioterapii po zastosowaniu czterech kursów leczenia doksorubicyną i cyklofosfamidem (AC). Mediana czasu obserwacji wynosiła 69 miesięcy. W grupie otrzymującej paklitaksel zaobserwowano znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 18% (p = 0,0014) oraz zmniejszenie ryzyka zgonu o 19% (p = 0,0044) w porównaniu do pacjentek otrzymujących wyłącznie leczenie skojarzone AC.⁵

Analiza retrospektywna wykazała korzyści we wszystkich podgrupach pacjentek. W podgrupie z ujemnym lub nieznanym receptorem hormonalnym guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 28% (95% przedział ufności [CI]: 0,59-0,86). W podgrupie z dodatnim receptorem hormonalnym guza, zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 9% (95% CI: 0,78-1,07). Niemniej jednak, schemat badania nie zakładał obserwacji dłuższej niż 4 kursy leczenia AC, więc nie można wykluczyć, że obserwowane wyniki mogą być częściowo związane z różnicą w czasie trwania chemioterapii w obu ramionach badania (AC – 4 kursy; AC + paklitaksel – 8 kursów).⁶

W związku z tym, leczenie uzupełniające paklitakselem należy rozważać jako alternatywną metodę postępowania do przedłużonego podawania leczenia skojarzonego AC.⁷

Drugie duże badanie (NSABP B-28, BMS CA139-270) o podobnym schemacie obejmowało 3060 pacjentek z dodatnim wynikiem badania węzłów chłonnych, które po leczeniu czterema kursami AC randomizowano do grupy otrzymującej 4 kursy paklitakselu w dawce 225 mg/m² pc. lub do grupy nieotrzymującej paklitakselu. Mediana czasu obserwacji wynosiła 64 miesiące. U pacjentek otrzymujących paklitaksel zaobserwowano znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 17% (p = 0,006) w porównaniu do pacjentek otrzymujących wyłącznie leczenie AC. Odnotowano również zmniejszenie ryzyka zgonu o 7% (95% CI: 0,78-1,12) w grupie paklitakselu.⁸

Analiza wyników we wszystkich podgrupach wykazała korzyści dla pacjentek w ramieniu paklitakselu. U pacjentek z dodatnim receptorem hormonalnym guza zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby wynosiło 23% (95% CI: 0,6-0,92), natomiast u pacjentek z ujemnym receptorem hormonalnym guza – 10% (95% CI: 0,7-1,11).⁹

Leczenie pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu w leczeniu pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami oceniano w dwóch kluczowych badaniach III fazy z randomizacją, z grupą kontrolną, bez ślepej próby.¹⁰

W pierwszym badaniu (BMS CA139-278) porównywano leczenie skojarzone doksorubicyną podawaną w bolusie (50 mg/m² pc.) z następczym podaniem po 24 godzinach paklitakselu (220 mg/m² pc. w 3-godzinnym wlewie) (schemat AT) z leczeniem standardowym schematem FAC (5-FU 500 mg/m² pc., doksorubicyna 50 mg/m² pc., cyklofosfamid 500 mg/m² pc.). Oba schematy leczenia podawano co 3 tygodnie przez 8 kursów leczenia. Do badania włączono 267 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii lub otrzymywały chemioterapię bez antracyklin jako leczenie uzupełniające.¹¹

Wyniki wykazały istotne różnice w czasie do wystąpienia progresji choroby w grupie pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone AT w porównaniu do pacjentek leczonych schematem FAC (8,2 wobec 6,2 miesięcy; p = 0,029). Mediana przeżycia była dłuższa w grupie pacjentek otrzymujących paklitaksel i doksorubicynę w porównaniu do pacjentek leczonych schematem FAC (23,0 wobec 18,3 miesięcy; p = 0,004). W ramieniu AT 44%, a w ramieniu FAC 48% pacjentek otrzymywało w okresie obserwacji następczej chemioterapię, przy czym u 7% pacjentek z ramienia AT i 50% z ramienia FAC stosowano taksany.¹²

Średni wskaźnik odpowiedzi na leczenie w ramieniu AT w porównaniu do ramienia FAC był większy (68% wobec 55%). Całkowitą odpowiedź na leczenie obserwowano u 19% pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone paklitakselem i doksorubicyną, a u 8% pacjentek leczonych schematem FAC. Wszystkie wyniki skuteczności leczenia potwierdzono po wykonaniu niezależnej analizy ze ślepą próbą.¹³

Skuteczność paklitakselu w skojarzeniu z trastuzumabem

W drugim kluczowym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu w skojarzeniu z lekiem Herceptin® (trastuzumab) jako planową analizę w podgrupach pacjentek z rakiem piersi z przerzutami, uprzednio leczonych antracyklinami (badanie HO648g). Nie potwierdzono skuteczności leczenia skojarzonego paklitakselem z trastuzumabem u pacjentek, które nie otrzymały uprzednio leczenia uzupełniającego antracyklinami.¹⁴

W badaniu porównywano leczenie skojarzone trastuzumabem (dawka nasycająca – 4 mg/kg, a następnie 2 mg/kg na tydzień) i paklitakselem (175 mg/m² pc.), podawanym co 3 tygodnie w 3-godzinnym wlewie, z paklitakselem stosowanym w monoterapii (175 mg/m² pc.) podawanym co 3 tygodnie w 3-godzinnym wlewie. Badanie przeprowadzono w grupie 188 pacjentek z rakiem piersi z przerzutami i nadmierną ekspresją antygenu HER2 (2+ lub 3+ oznaczane w badaniu immunohistochemicznym), leczonych uprzednio antracyklinami.¹⁵

Paklitaksel podawano co 3 tygodnie przez co najmniej 6 kursów leczenia, natomiast trastuzumab podawano raz na tydzień aż do wystąpienia progresji choroby. Badanie wykazało istotną korzyść ze stosowania leczenia skojarzonego paklitakselem i trastuzumabem w porównaniu do paklitakselu stosowanego w monoterapii, biorąc pod uwagę następujące kryteria: czas do wystąpienia progresji choroby nowotworowej (6,9 wobec 3 miesięcy), wskaźnik odpowiedzi (41% wobec 17%) i czas trwania odpowiedzi klinicznej (10,5 wobec 4,5 miesięcy). Najważniejszym działaniem toksycznym obserwowanym podczas leczenia skojarzonego paklitakselem i trastuzumabem były zaburzenia czynności serca.¹⁶

Skuteczność w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca

Skuteczność paklitakselu w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) oceniano w dwóch badaniach III fazy obejmujących łącznie 367 pacjentów leczonych schematami zawierającymi paklitaksel. W obu badaniach z randomizacją paklitaksel podawano w dawce 175 mg/m² pc. w leczeniu skojarzonym z cisplatyną w dawce 80 mg/m² pc. (podawaną po paklitakselu).¹⁷

W jednym z badań grupa kontrolna otrzymywała cisplatynę w dawce 100 mg/m² pc., a w drugim – tenipozyd w dawce 100 mg/m² pc., a następnie cisplatynę w dawce 80 mg/m² pc. (łącznie 367 pacjentów w grupie porównawczej). Wyniki w obu badaniach były podobne – nie wykazano istotnych różnic w śmiertelności, przyjętej za podstawowy parametr oceny porównywanych schematów (mediany czasu przeżycia wynosiły 8,1 i 9,5 miesiąca w schematach zawierających paklitaksel oraz 8,6 i 9,9 miesiąca w grupach kontrolnych). Podobnie, nie stwierdzono istotnej różnicy w okresie przeżycia bez postępu choroby między badanymi schematami leczenia.¹⁸

Zaobserwowano natomiast znaczącą różnicę odpowiedzi klinicznej na zastosowane schematy leczenia. Ocena jakości życia wykazała, że schematy zawierające paklitaksel wywierały korzystniejszy wpływ pod względem utraty apetytu. Jednocześnie, w tych grupach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania neuropatii obwodowej (p < 0,008).<sup data-drug="Paclitaxelum Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obserwowano znaczącą różnicę odpowiedzi klinicznej na zastosowane schematy leczenia. Ocena jakości życia wykazała, że korzystniejsze działanie pod względem utraty apetytu mają schematy zawierające paklitaksel. Niemniej jednak, w tych grupach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania neuropatii obwodowej (p 19

Skuteczność w leczeniu mięsaka Kaposiego w przebiegu AIDS

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania paklitakselu w leczeniu mięsaka Kaposiego (MK) w przebiegu AIDS oceniano w badaniu bez zastosowania grupy porównawczej, u pacjentów z zaawansowaną chorobą, wcześniej leczonych chemioterapią systemową. Za podstawowy parametr oceny przyjęto najlepszą odpowiedź kliniczną guza.²⁰

Spośród 107 pacjentów, 63 było opornych na liposomalne postaci antracyklin. Tę podgrupę uznano za główną populację oceny skuteczności leczenia. U pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin średni współczynnik skuteczności leczenia (całkowita/częściowa odpowiedź na leczenie) po 15 kursach leczenia wynosił 57% (95% CI: 44-70%). Ponad 50% odpowiedzi na leczenie zaobserwowano już po pierwszych trzech kursach leczenia.²¹

Wśród pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin odsetek odpowiedzi był porównywalny między pacjentami, którzy nigdy wcześniej nie otrzymali leczenia inhibitorem proteazy (55,6%), a pacjentami, którzy otrzymali jednorazowo leczenie inhibitorem proteazy co najmniej 2 miesiące przed podaniem paklitakselu (60,9%). Mediana czasu do progresji choroby w grupie pacjentów opornych na liposomalne postaci antracyklin wynosiła 468 dni (95% CI: od 257 do nieocenialnego). Mediana przeżycia nie była możliwa do wyliczenia, jednak dolny zakres 95% przedziału ufności w grupie głównej wynosił 617 dni.²²