Właściwości farmakokinetyczne diltiazemu chlorowodorku

Diltiazemu chlorowodorek, substancja czynna produktu leczniczego Oxycardil 120, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie terapeutyczne oraz wpływają na sposób dawkowania.¹

Absorpcja i dystrybucja

Po podaniu doustnym absorpcja diltiazemu chlorowodorku z przewodu pokarmowego jest wysoka i wynosi 80-90%. Pomimo dobrego wchłaniania, dostępność biologiczna leku jest ograniczona do około 40% ze względu na intensywny metabolizm podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Stężenie maksymalne leku w osoczu krwi jest osiągane po 3-4 godzinach od momentu przyjęcia tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Diltiazemu chlorowodorek charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 5 l/kg masy ciała, co świadczy o dobrym przenikaniu do tkanek.³

Ważną cechą farmakokinetyczną jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza, który wynosi 70-85%. Z tej puli około 35-40% leku wiąże się z albuminami, co może mieć znaczenie przy interakcjach lekowych z innymi substancjami o wysokim powinowactwie do białek osocza.⁴

Metabolizm

Biotransformacja diltiazemu chlorowodorku zachodzi niemal całkowicie w wątrobie, głównie z udziałem izoenzymu CYP 3A4 cytochromu P-450. Jest to istotna informacja z punktu widzenia potencjalnych interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten sam układ enzymatyczny.⁵

W procesie metabolizmu diltiazemu chlorowodorku zidentyfikowano następujące szlaki biotransformacji:

• Dezacetylacja prowadząca do powstania głównych metabolitów: N-dezmetylodiltiazemu oraz dezacetylodiltiazemu
• Oksydatywna O i N-demetylacja
• Sprzęganie do metabolitów fenolowych

⁶

Warto podkreślić, że główne metabolity diltiazemu chlorowodorku wykazują aktywność farmakologiczną, choć słabszą od związku macierzystego. N-dezmetylodiltiazem posiada siłę działania stanowiącą około 20% siły diltiazemu, natomiast dezacetylodiltiazem wykazuje aktywność na poziomie 25-50% substancji wyjściowej. Pozostałe metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁷

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy spodziewać się opóźnienia metabolizmu diltiazemu chlorowodorku, co może prowadzić do zwiększenia stężenia leku w osoczu i wydłużenia czasu jego działania.⁸

Eliminacja

Wydalanie diltiazemu chlorowodorku odbywa się głównie przez nerki (około 74% dawki), z czego około 70% w postaci skoniugowanych metabolitów, a jedynie około 4% w postaci niezmienionej. Pozostała część leku (około 26%) jest eliminowana z organizmu wraz ze stolcem.⁹

Okres półtrwania diltiazemu chlorowodorku wynosi średnio 6 godzin, jednak może wykazywać znaczne wahania indywidualne – od 2 do 11 godzin. Należy zwrócić uwagę, że u pacjentów w wieku podeszłym oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania może być wydłużony.¹⁰

Kumulacja dawek

Przy wielokrotnym podawaniu diltiazemu chlorowodorku może dochodzić do niewielkiej kumulacji leku oraz jego metabolitu, dezacetylodiltiazemu, w osoczu krwi. Jest to istotny czynnik, który należy uwzględnić przy długotrwałej terapii, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka.¹¹