Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ospen 1000 1 000 000 j.m.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena przedklinicznego bezpieczeństwa stosowania fenoksymetylopenicyliny potasowej obejmowała badania toksyczności ostrej (po podaniu jednorazowym) oraz przewlekłej (po podaniu wielokrotnym), prowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Zgromadzone dane dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed rozpoczęciem badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym fenoksymetylopenicyliny wyznaczono wartości LD₅₀ (dawka śmiertelna dla 50% populacji) dla dwóch gatunków gryzoni laboratoryjnych:

• U myszy albinosów o masie ciała od 16 do 25 g – LD₅₀ wynosiła 2 g/kg masy ciała
• U szczurów albinosów o masie ciała od 140 do 200 g – LD₅₀ wynosiła 3,2 g/kg masy ciała

²

Zaobserwowano charakterystyczne objawy toksyczności po podaniu dawek toksycznych benzatynowej pochodnej fenoksymetylopenicyliny, które obejmowały:

• Objawy neurologiczne: osowiałość, drżenia, niepokój i pobudzenie ruchowe
• Objawy oddechowe: ciężki oddech
• Objawy neurologiczne ciężkie: drgawki
• Skutki końcowe: nagłe zgony zwierząt w wyniku zatrzymania akcji oddechowej

³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym fenoksymetylopenicyliny przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, co pozwoliło na kompleksową ocenę bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku:⁴

Badania na szczurach

U szczurów albinosów, otrzymujących w diecie fenoksymetylopenicylinę benzatynową w stężeniu 0,1% lub 0,2%, zaobserwowano w niektórych grupach zwierząt istotny wpływ na wzrost po posiłku. Nie zaobserwowano natomiast zaburzeń czynności wątroby, nieprawidłowego klirensu nerkowego ani krwi w moczu.⁵

Badania na psach i królikach

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów i królików nie zaobserwowano:

• Zmian w zachowaniu zwierząt
• Istotnego zmniejszenia masy ciała
• Obecności krwi w moczu
• Zaburzeń czynności wątroby
• Nieprawidłowości w klirensie nerkowym

⁶

Ocena hematologiczna

Kompleksowa ocena wpływu fenoksymetylopenicyliny na układ krwiotwórczy obejmowała:

• Badania hematologiczne u szczurów i psów – nie wykazały zmian w obrazie krwi obwodowej⁷
• Badania szpiku kostnego u różnych gatunków:
  • Nie stwierdzono aplazji w szpiku żeber u psów
  • Nie odnotowano aplazji w szpiku kości udowej u szczurów
  • Proporcja komórek linii mieloidalnej do komórek linii erytroidalnej w szpiku żeber u królików mieściła się w zakresie normy

⁸

Badania autopsyjne

W badaniach autopsyjnych narządów zwierząt, którym długotrwale podawano fenoksymetylopenicylinę benzatynową, nie stwierdzono toksycznego działania na narządy miąższowe lub szpik kostny. Jedynym zaobserwowanym skutkiem ubocznym były reakcje zapalne w miejscu podania.⁹

Tolerancja leku

Doustne podawanie fenoksymetylopenicyliny benzatynowej w dawkach do 1 g/kg masy ciała było dobrze tolerowane przez zwierzęta laboratoryjne i nie powodowało działania toksycznego. Potwierdza to szeroki margines bezpieczeństwa substancji czynnej.¹⁰