Właściwości farmakokinetyczne
Osaver 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Osaver

Lek Osaver zawiera olmesartan medoksomil, który jest prolekiem ulegającym szybkiej przemianie do aktywnej formy w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych, uwzględniając procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku, a także charakterystykę w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Olmesartan medoksomil jako prolek przechodzi szybką transformację do czynnego farmakologicznie metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem esteraz zlokalizowanych w błonie śluzowej jelita oraz w krwi żyły wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W badaniach nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani też łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu w osoczu krwi ani w wydzielinach organizmu, co potwierdza całkowitą przemianę proleku do aktywnej formy.²

Biodostępność olmesartanu po podaniu doustnym w formie tabletek wynosi średnio 25,6%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w ciągu około 2 godzin po przyjęciu doustnej dawki olmesartanu medoksomilu. W zakresie terapeutycznym obserwuje się liniowy wzrost stężenia olmesartanu w osoczu wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej, aż do dawki około 80 mg.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki olmesartanu jest niewielki wpływ pokarmu na jego biodostępność, co umożliwia przyjmowanie leku zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od niego. Olmesartan wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w 99,7%. Mimo teoretycznie możliwych interakcji polegających na wypieraniu olmesartanu z połączeń z białkami przez inne substancje lecznicze, zjawisko to ma ograniczone znaczenie kliniczne, co potwierdzono brakiem istotnych klinicznie interakcji np. z warfaryną.⁴

W badaniach nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce olmesartanu zależnych od płci pacjenta. Stopień wiązania olmesartanu z komórkami krwi nie wykazuje znaczenia klinicznego. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym mieści się w zakresie 16-29 l, co wskazuje na relatywnie małą dystrybucję tkankową.⁵

Metabolizm i eliminacja

Całkowity klirens osoczowy olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%) i jest relatywnie powolny w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (ok. 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki znakowanego węglem 14C olmesartanu medoksomilu, 10-16% podanej dawki wykryto w moczu (zdecydowana większość w ciągu 24 godzin), a pozostała część dawki była wykrywana w kale.⁶

Na podstawie dostępności układowej wynoszącej 25,6% można stwierdzić, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno drogą nerkową (około 40%), jak i poprzez wydalanie wątrobowo-żółciowe (około 60%). W badaniach radioznakowanych cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, co wskazuje na brak istotnych metabolitów w organizmie.⁷

Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest nieznaczne. Z uwagi na znaczny udział wydalania z żółcią, stosowanie leku u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁸

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko – po podaniu pierwszych kilku dawek, a po 14 dniach regularnego stosowania nie obserwowano dalszej kumulacji. Klirens nerkowy leku wynosi około 0,5-0,7 l/h i pozostaje niezależny od zastosowanej dawki.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę olmesartanu badano w populacji pediatrycznej w wieku od 1 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym. Wykazano, że klirens olmesartanu u pacjentów pediatrycznych był porównywalny z klirensem u pacjentów dorosłych po uwzględnieniu masy ciała. Należy jednak zwrócić uwagę na brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku (65-75 lat) pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) w stanie stacjonarnym było zwiększone o około 35% w porównaniu z młodszymi pacjentami. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) zaobserwowano jeszcze większy wzrost AUC – o około 44% w porównaniu z młodszą grupą wiekową. Zjawisko to może być związane, przynajmniej częściowo, ze zmniejszoną czynnością nerek typową dla tej populacji pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się znaczący wpływ na farmakokinetykę olmesartanu. AUC w stanie stacjonarnym wzrasta proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek:¹²

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby również wpływają na farmakokinetykę olmesartanu. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wartości AUC dla olmesartanu były wyższe o 6% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 65% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami.¹³

Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła:¹⁴

• 0,26% u zdrowych osób
• 0,34% u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby
• 0,41% u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby

Podczas wielokrotnego podawania dawek olmesartanu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC była o około 65% większa niż u odpowiednio dobranych zdrowych ochotników. Porównując wartości maksymalnego stężenia (Cmax), były one podobne zarówno u osób z zaburzeniami czynności wątroby, jak i u zdrowych ochotników. Należy podkreślić, że nie prowadzono badań dotyczących stosowania olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Interakcje lekowe

Udokumentowano istotną interakcję olmesartanu z koleswelamem – substancją wiążącą kwasy żółciowe. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom spowodowało znaczące zmniejszenie dostępności olmesartanu:¹⁶

• Zmniejszenie Cmax o 28%
• Zmniejszenie AUC o 39%

Efekt interakcji był słabszy, gdy olmesartan medoksomil podawano 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku – obserwowano wówczas zmniejszenie Cmax o 4% i AUC o 15%. Niezależnie od schematu podawania (jednoczesnego lub z 4-godzinnym wyprzedzeniem), okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu ulegał skróceniu o 50-52% przy jednoczesnym stosowaniu z koleswelamem.¹⁷