Właściwości farmakodynamiczne
Osaver 40 mg

Mechanizm działania olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil jest silnym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, działającym po podaniu doustnym. Należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA08). Jego działanie polega na selektywnym blokowaniu wszystkich efektów angiotensyny II zależnych od pobudzenia receptora AT1, niezależnie od źródła czy szlaku syntezy angiotensyny II.¹

Wybiórczy antagonizm receptorów AT1 prowadzi do istotnych zmian biochemicznych w organizmie, w tym:

• Zwiększenia stężenia reniny w osoczu
• Zwiększenia stężenia angiotensyny I i II
• Zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu

²

Angiotensyna II pełni kluczową funkcję w regulacji ciśnienia tętniczego jako podstawowy hormon o działaniu naczyniowym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron. Jej oddziaływanie poprzez receptor typu 1 (AT1) ma istotne znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego.³

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

W leczeniu nadciśnienia tętniczego olmesartan medoksomil wykazuje zależne od dawki, długotrwałe działanie hipotensyjne. Istotne jest, że podczas stosowania leku nie zaobserwowano:

• Niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki
• Tachyfilaksji (zmniejszenia skuteczności) podczas długotrwałego leczenia
• Efektu odbicia (wzrostu ciśnienia tętniczego) po zaprzestaniu terapii

⁴

Skuteczność schematu dawkowania

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia efektywne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez pełny okres 24 godzin. Co istotne, podawanie leku raz dziennie prowadzi do porównywalnego obniżenia ciśnienia krwi jak w przypadku stosowania tej samej całkowitej dawki podzielonej na dwie porcje dziennie.⁵

Podczas długotrwałego leczenia maksymalny efekt hipotensyjny jest osiągany po 8 tygodniach terapii, jednak znaczące obniżenie ciśnienia krwi można zaobserwować już po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Terapia skojarzona olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem wykazuje działanie addytywne i jest dobrze tolerowana przez pacjentów.⁶

Kluczowe badania kliniczne

Badanie ROADMAP

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) zostało przeprowadzone z udziałem 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, charakteryzujących się normoalbuminurią oraz przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Głównym celem badania było ustalenie, czy leczenie olmesartanem medoksomilem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii.⁷

Podczas średnio 3,2-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan medoksomil lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁸

Wyniki badania w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego wykazały znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii w grupie leczonej olmesartanem medoksomilem. Jednak po uwzględnieniu różnic w wartościach ciśnienia tętniczego, redukcja ryzyka nie była już statystycznie istotna. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie olmesartanu i u 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.⁹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u podobnego odsetka pacjentów: u 4,3% (96 pacjentów) w grupie olmesartanu i u 4,2% (94 pacjentów) w grupie placebo. Zaobserwowano jednak większą częstość występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (0,7%, 15 pacjentów) w porównaniu do placebo (0,1%, 3 pacjentów). Częstość innych zdarzeń była porównywalna, w tym:

• Udar niezakończony zgonem: 0,6% (14 pacjentów) w grupie olmesartanu vs 0,4% (8 pacjentów) w grupie placebo
• Zawał serca niezakończony zgonem: 0,8% (17 pacjentów) w grupie olmesartanu vs 1,2% (26 pacjentów) w grupie placebo
• Zgon z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe: 0,5% (11 pacjentów) w grupie olmesartanu vs 0,5% (12 pacjentów) w grupie placebo

¹⁰

Śmiertelność ogólna była liczbowo wyższa w grupie olmesartanu (1,2%, 26 pacjentów) w porównaniu z grupą placebo (0,7%, 15 pacjentów), co wynikało głównie z większej liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹¹

Badanie ORIENT

Badanie ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) oceniało wpływ olmesartanu medoksomilu na nerkowe i sercowo-naczyniowe punkty końcowe. W badaniu uczestniczyło 577 pacjentów z Japonii i Chin z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią, których losowo przydzielono do grup otrzymujących olmesartan medoksomil lub placebo. Średni czas obserwacji wynosił 3,1 roku, a pacjenci otrzymywali olmesartan medoksomil lub placebo jako uzupełnienie innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹²

Analiza pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wykazała wystąpienie tego punktu u 41,1% pacjentów (116 osób) w grupie olmesartanu oraz u 45,4% pacjentów (129 osób) w grupie placebo (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791).¹³

Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 14,2% pacjentów (40 osób) w grupie olmesartanu i u 18,7% pacjentów (53 osoby) w grupie placebo. W jego skład wchodziły następujące zdarzenia:

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych: 3,5% (10 pacjentów) w grupie olmesartanu vs 1,1% (3 pacjentów) w grupie placebo
• Zgon z jakiejkolwiek przyczyny: 6,7% (19 pacjentów) w grupie olmesartanu vs 7,0% (20 pacjentów) w grupie placebo
• Udar niezakończony zgonem: 2,8% (8 pacjentów) w grupie olmesartanu vs 3,9% (11 pacjentów) w grupie placebo
• Zawał serca niezakończony zgonem: 1,1% (3 pacjentów) w grupie olmesartanu vs 2,5% (7 pacjentów) w grupie placebo

¹⁴

Badania dotyczące skojarzonego stosowania leków

Badania ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁶

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁷

Na podstawie tych danych u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą układu sercowo-naczyniowego lub obiema chorobami jednocześnie.¹⁹

Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo odnotowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i zaburzenia czynności nerek

²⁰

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

Przeciwnadciśnieniowe działanie olmesartanu medoksomilu zostało ocenione w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo, które obejmowało 302 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym. Badaną populację stanowiły dwie grupy: pacjenci rasy czarnej (112 osób) oraz grupa mieszana (190 pacjentów, w tym 38 pacjentów rasy czarnej).²¹

Główną przyczyną nadciśnienia w badanej populacji było nadciśnienie pierwotne, które występowało u 87% pacjentów w grupie rasy czarnej i u 67% pacjentów w grupie mieszanej.²²

Dawkowanie według masy ciała

Pacjenci zostali przydzieleni do grup według masy ciała:

• Pacjenci o masie ciała 20 kg do <35 kg otrzymywali raz na dobę olmesartan medoksomil w dawce 2,5 mg (mała dawka) lub 20 mg (duża dawka)
• Pacjenci o masie ciała ≥35 kg otrzymywali raz na dobę olmesartan medoksomil w dawce 5 mg (mała dawka) lub 40 mg (duża dawka)

<sup data-drug="Osaver" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów o masie ciała 20 kg do 23

Wyniki badania u dzieci i młodzieży

Olmesartan medoksomil znacząco obniżał zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe w sposób zależny od dawki dostosowanej do masy ciała pacjentów. Zarówno małe, jak i duże dawki leku powodowały istotne obniżenie ciśnienia skurczowego – odpowiednio o 6,6 i 11,9 mmHg w porównaniu do wartości wyjściowych.²⁴

Skuteczność działania leku obserwowano również podczas randomizowanej, dwutygodniowej fazy odstawiania, w której zarówno średnie ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe wykazywały istotne statystycznie zjawisko „odbicia” w grupie placebo w porównaniu do grupy przyjmującej olmesartan medoksomil.²⁵

Leczenie wykazywało skuteczność zarówno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, jak i wtórnym, niezależnie od grupy wiekowej. Jednakże, podobnie jak u dorosłych pacjentów, obniżenie ciśnienia tętniczego było mniejsze w grupie pacjentów pediatrycznych rasy czarnej.²⁶

Badanie u dzieci w wieku 1-5 lat

W ramach tego samego badania, 59 pacjentów w wieku 1-5 lat o masie ciała ≥5 kg otrzymywało olmesartan medoksomil w dawce 0,3 mg/kg mc. raz na dobę przez trzy tygodnie w otwartej fazie badania. Następnie pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej olmesartan medoksomil lub do grupy placebo w podwójnie zaślepionej fazie badania.²⁷

Po 2 tygodniach fazy odstawiania, średnie skurczowe/rozkurczowe ciśnienie tętnicze mierzone podczas najmniejszego stężenia leku w osoczu było o 3/3 mmHg niższe w grupie przyjmującej olmesartan medoksomil w porównaniu do grupy placebo. Jednak różnica ta nie była statystycznie istotna (95% CI -2 do 7/-1 do 7).²⁸