Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Osaver

Olmesartan medoksomil, substancja czynna preparatu Osaver, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Badania te objęły analizę toksyczności przewlekłej, potencjału genotoksycznego, ocenę działania rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonych na modelach zwierzęcych (szczury i psy) olmesartan medoksomil wykazywał działania charakterystyczne dla całej grupy antagonistów receptora AT1 oraz inhibitorów ACE. Zaobserwowano następujące efekty farmakologiczne:²

• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) oraz kreatyniny – będące wynikiem czynnościowych zmian w nerkach wywołanych zablokowaniem receptorów AT1
• Zmniejszenie masy mięśnia sercowego
• Obniżenie wskaźników czerwonokrwinkowych:
  • liczby erytrocytów
  • stężenia hemoglobiny
  • wartości hematokrytu
• Histologiczne cechy uszkodzenia nerek:
  • zmiany regeneracyjne nabłonka nerkowego
  • pogrubienie błony podstawnej
  • poszerzenie cewek nerkowych

Istotnym odkryciem jest fakt, że powyższe objawy niepożądane, będące bezpośrednim wynikiem farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu, można ograniczyć poprzez jednoczesne doustne podawanie chlorku sodu.³

Dodatkowo, u badanych zwierząt stwierdzono wzrost aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Te zmiany są typowym objawem obserwowanym w klasie inhibitorów ACE i antagonistów receptora AT1, jednak nie wydają się mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności olmesartanu medoksomilu wykazały, że podobnie jak inne leki z grupy antagonistów receptora AT1, zwiększa on częstość występowania pęknięć chromosomów w hodowlach komórkowych in vitro.⁵ Jednak w kilku badaniach przeprowadzonych in vivo, z zastosowaniem bardzo dużych dawek doustnych olmesartanu medoksomilu (do 2000 mg/kg), nie zaobserwowano podobnych istotnych efektów.⁶

Kompleksowa analiza danych z badań genotoksyczności sugeruje, że występowanie genotoksycznego działania olmesartanu w warunkach klinicznych jest bardzo mało prawdopodobne.⁷

Potencjał rakotwórczy

Olmesartan medoksomil został kompleksowo przebadany pod kątem potencjalnego działania rakotwórczego. Przeprowadzono następujące badania:⁸

• Dwuletnie badanie na szczurach
• Dwa sześciomiesięczne badania oceniające rakotwórczość w modelu transgenicznym u myszy

W żadnym z powyższych badań olmesartan medoksomil nie wykazywał działania rakotwórczego.

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach rozrodczości przeprowadzonych na szczurach olmesartan medoksomil nie wpływał negatywnie na płodność ani nie wykazywał działania teratogennego.⁹

Zaobserwowano jednak, że narażenie samic szczura na olmesartan medoksomil w późnej fazie ciąży i w okresie laktacji prowadziło do poszerzenia miedniczek nerkowych u samic oraz mniejszej przeżywalności potomstwa. Efekt ten jest charakterystyczny również dla innych antagonistów angiotensyny II.¹⁰

W badaniach na ciężarnych samicach królików wykazano, że olmesartan medoksomil był bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królików niż dla ciężarnych samic szczurów, co jest obserwacją charakterystyczną także dla innych leków przeciwnadciśnieniowych. Istotne jest jednak, że nie zaobserwowano toksycznego wpływu na płód.¹¹