Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, klasyfikowanych jako diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Charakteryzuje się szerokim spektrum działania jako lek przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój, oddziałując na liczne układy receptorowe w organizmie.¹

Powinowactwo receptorowe i działanie na poziomie komórkowym

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina wykazuje wysokie powinowactwo (Ki; <100 nM) do wielu typów receptorów, w tym:

• Receptorów serotoninowych 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptorów dopaminowych D1, D2, D3, D4, D5
• Receptorów cholinergicznych muskarynowych M1-M5
• Receptorów alfa1-adrenergicznych
• Receptorów histaminowych H1

Badania behawioralne u zwierząt potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania się leku z receptorami. Co istotne, w badaniach in vitro olanzapina wykazała silniejsze powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż dopaminowych D2, a także większą aktywność wobec receptorów 5HT2 niż D2 w modelach in vivo.²

Wpływ na neurony dopaminergiczne

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), wywierając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), odpowiedzialne za czynności motoryczne. Jest to klinicznie istotna właściwość, ponieważ pozwala na uzyskanie efektu przeciwpsychotycznego przy minimalizacji ryzyka wystąpienia działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W testach przedklinicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – zjawisko związane z motorycznymi działaniami niepożądanymi. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”.³

Badania obrazowe receptorów

Badania obrazowe przeprowadzone na zdrowych ochotnikach i pacjentach ze schizofrenią dostarczyły cennych informacji o mechanizmie działania olanzapiny:

• W badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2.
• Badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią wykazało mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną w porównaniu do pacjentów leczonych risperidonem i innymi lekami przeciwpsychotycznymi.
• Stopień wysycenia receptorów u pacjentów odpowiadających na olanzapinę był porównywalny do tego, jaki zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.

Powyższe wyniki sugerują unikalny profil farmakodynamiczny olanzapiny, co może tłumaczyć jej skuteczność kliniczną i profil działań niepożądanych.⁴

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Schizofrenia i zaburzenia pokrewne

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi. Leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie większą poprawą zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych w porównaniu do placebo lub komparatora.⁵

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną poprawę nastroju na korzyść olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1) (p = 0,001). Wynik ten wskazuje na dodatkowe korzyści ze stosowania olanzapiny u pacjentów z objawami depresyjnymi w przebiegu schizofrenii.⁶

Choroba afektywna dwubiegunowa

Olanzapina wykazała skuteczność w leczeniu epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej w kilku badaniach klinicznych:

• Po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w redukcji objawów manii u pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego.
• W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazała porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.
• W terapii skojarzonej, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg do leczenia litem lub walproinianem (stosowanymi przez co najmniej 2 tygodnie), uzyskano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.⁷

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została oceniona w trzech długoterminowych badaniach klinicznych:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów, którzy osiągnęli remisję po olanzapinie po epizodzie manii, a następnie zostali zrandomizowani do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Ponadto olanzapina wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo w zapobieganiu nawrotom zarówno manii, jak i depresji.⁸
2. W kolejnym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z remisją po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, którzy następnie zostali zrandomizowani do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055). Wynik ten, choć nieistotny statystycznie, sugeruje porównywalną skuteczność obu leków.⁹
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, definiowanych zgodnie z kryteriami diagnostycznymi.¹⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie), które objęły mniej niż 200 pacjentów. W tych badaniach olanzapina była stosowana w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.¹¹

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży zaobserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również wielkość zmian parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny, była większa u młodzieży niż u dorosłych pacjentów. Te obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu leku.¹²

Brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektów terapeutycznych lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u młodzieży. Informacje na temat długoterminowego bezpieczeństwa stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.¹³