Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olzapin

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa olanzapiny obejmują szereg aspektów toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz badań potencjału mutagennego i karcynogennego. Dane te stanowią istotne uzupełnienie profilu bezpieczeństwa leku w kontekście klinicznym.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym u gryzoni zaobserwowano objawy typowe dla silnych neuroleptyków. Obejmowały one zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Wyznaczona średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

U psów dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała były tolerowane bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy toksyczności u tych zwierząt obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt.³

U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności przewlekłej, trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, dominującymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem obserwowano rozwój tolerancji na efekt hamowania czynności OUN. Wysokie dawki leku prowadziły do zmniejszenia wskaźników wzrostu.⁵

U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny. Efekty te obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów, natomiast u szczurów występowało niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów. Nie wykazano jednak działania cytotoksycznego leku wobec szpiku kostnego.⁷

U psów otrzymujących dawki 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano odwracalną neutropenię, trombocytopenię lub niedokrwistość. Całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było w tym przypadku 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów sedacja związana z podawaniem leku przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się.⁹

Cykle płciowe u szczurów ulegały zaburzeniu już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka. Parametry reprodukcyjne u szczurów były zmienione po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka).¹⁰

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹¹

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana kompleksowej ocenie potencjału mutagennego w standardowych testach. Nie wykazała działania mutagennego ani klastogennego zarówno w testach mutacji w komórkach bakterii, jak i w testach przeprowadzanych na ssakach in vitro oraz in vivo.¹²

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.¹³

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne olanzapiny wykazują charakterystyczny dla leków z grupy neuroleptyków profil toksyczności. Objawy toksyczności obejmują głównie depresję ośrodkowego układu nerwowego, efekty przeciwcholinergiczne oraz wpływ na parametry hematologiczne. Istotne jest, że lek nie wykazał działania teratogennego, mutagennego ani karcynogennego, co potwierdza jego akceptowalny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do tych aspektów toksykologicznych.¹⁴

Obserwowane zmiany w parametrach reprodukcyjnych u gryzoni oraz wpływ na potomstwo pojawiały się przy dawkach wielokrotnie wyższych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje względne bezpieczeństwo olanzapiny w aspekcie wpływu na rozrodczość przy zachowaniu odpowiedniego dawkowania terapeutycznego.¹⁵